《自然》：效果比肩GLP-1受体激动剂！斯坦福大学用AI找到全新减重多肽，作用机制独立、减重效果卓越，也可改善代谢丨科学大发现

*仅供医学专业人士阅读参考

今年两会的热词——“减肥”。

咱们的国家卫健委大声呼吁：不要再大意啦，大家一定要开始关注体重管理了啊！

这不是提倡“以瘦为美”或者传播焦虑，确实是从健康出发。肥胖症作为全球范围内日益严重的公共卫生问题，已成为多种代谢疾病的危险因素，会引起2型糖尿病、心血管疾病以及各种糟心折磨人的病症。举个身边的例子，奇点糕好搭子三番五次去医院就诊，查打嗝，肠胃镜做完毫无大碍，让减肥；查脚后跟疼痛，医生说是体重大压的，减肥就行。嗯，开始，明天就开始。

体重管理，一方面是靠自觉，合理运动、睡觉、饮食，具体有哪些生活方式干预措施大家可以搜搜我们往日的文章。另一方面便是借助外力，采取药物或减肥手术等治疗手段。

比如司美格鲁肽、利拉鲁肽等胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，已被批准减重适应症。这些药物的原理其实就是模拟咱们体内的天然生物活性肽GLP-1，从而参与调节能量平衡、食欲和体重控制。

这回，美国斯坦福大学的Katrin J. Svensson团队利用AI计算工具又筛选得到了一种具有减肥功效的新型天然生物活性肽，名为BRINP2相关肽（BRP）。论文于近日发表在顶刊《自然》。

小鼠和迷你猪实验结果显示，BRP能够显著抑制食物摄入，在高脂饮食背景下具有显著的减重和血糖改善效果，效果与GLP-1受体激动剂不相上下，且不会带来焦虑情绪或改变行为偏好等副作用。BRP通过激活下丘脑神经元的信号通路发挥食欲调控作用，与已知几种食欲相关肽类激素的机制相独立，为肥胖症治疗提供了一个全新方向。

论文首页截图

肽类激素是一类体内丰度较低、由少于100个氨基酸组成的小分子，在能量稳态调节等生理过程中发挥着重要作用，因此成为调节肥胖的潜在靶点，目前已鉴定出神经肽Y、胰岛素、瘦素、GLP-1等12种与摄食调节相关的肽类激素。

已知一种关键酶类——前激素转化酶1/3（PCSK1/3），参与许多代谢相关肽类激素的加工，例如将前胰高血糖素切割处理为具有生物活性的GLP-1。在这项研究中，Katrin J. Svensson团队开发了一个名为“Peptide Predictor”的AI计算工具，旨在通过系统的预测和分析，识别由PCSK1/3切割产生的具有抗肥胖特性的生物活性肽。

设计原理

他们从2082种人体分泌蛋白中识别出373种前体蛋白，预测它们可以生成2683种不同的肽段，大多来自大脑和肝脏，其中21%-23%的肽段可能具有生物活性。通过体外实验，研究者们鉴定出表现较高生物活性的BRINP2相关肽（BRP），它由前体蛋白BRINP2经PCSK1/3切割而生成，长度为12个氨基酸肽。

研究者们发现，BRP及其前体蛋白BRINP2主要在大脑中表达，无论小鼠、猪猪或者人类都是如此，人类脑脊液BRP浓度为700pM-3nM。他们还借助AI工具AlphaFold对BRP的结构进行了预测（下图n）。

筛选找到BRP

BRP也确实有减肥的本领在身。

小鼠实验结果显示，BRP能显著抑制食物摄入，不管是什么性别或是什么饮食的小鼠。注射后立即生效，效果可持续3小时，其血浆浓度在注射后1分钟达到峰值随后迅速下降。在剂量反应实验中，5 mg/kg的BRP能有效减少食物摄入，20 mg/kg几乎完全抑制食欲。

BRP是通过减少餐次频率、延长两餐间隔来降低总摄食量，而每次进餐量未发生变化。注射BRP还能够降低呼吸交换比率，表明脂肪氧化增加。BRP未引起小鼠的焦虑行为、活动能力、水摄入量、蔗糖偏好等变化，没有出现恶心和厌食的现象。

在14天的治疗周期里，相比生理盐水，饮食诱导的肥胖小鼠注射5 mg/kg的BRP之后平均减重达4 g。小鼠的葡萄糖耐受性、胰岛素敏感性、肝脏脂质沉积得到改善，空腹血糖、胰岛素水平降低，皮下白色脂肪组织、棕色脂肪组织、肝脏重量减少，只减脂肪质量而不影响瘦体重，效果与100 µg/kg的GLP-1受体激动剂利拉鲁肽的效果相当。

小鼠注射BRP之后体重减轻，血糖、脂肪代谢改善

研究者们在迷你小猪猪这一更接近人类的动物模型中进行了实验。给3个月大的尤卡坦小型猪注射2 mg/kg的BRP之后，相比注射生理盐水，1小时内小猪食物摄入量减少50%，类似注射8 µg/kg的利拉鲁肽的效果，且小猪没有不高兴。

很好。这些结果表明，BRP在不同物种中均表现出显著的食欲抑制效果，能够有效逆转小鼠的肥胖和代谢综合征，且不会引起不良行为或情绪反应，为其作为新型抗肥胖药物的开发提供了有力支持。

从机制来看，BRP对食欲的把控是通过作用于中枢神经系统来实现的，而且与GLP-1、瘦素、黑皮质素4受体（MC4R）这几种食欲相关肽类激素的调控机制相互独立。BRP主要激活下丘脑的结节区、视前区、弓状核、背内侧核的神经元的FOS基因表达并激活cAMP-PKA-CREB-FOS信号通路，调节与食欲和代谢相关的神经回路，进而影响食物摄入和能量消耗。

BRP调节食欲的机制

BRP的出现，为我们的减肥大业提供了一个新的研究方向和治疗策略。尽管BRP首次亮相就展示了较好的肥胖治疗效果，但其具体的作用机制仍需要进一步探讨，评估其长期使用的安全性和效果。走向临床，还需要更多的动物实验呢。

参考文献：

[1]Coassolo, L., B. Danneskiold-Samsøe, N., Nguyen, Q. et al. Prohormone cleavage prediction uncovers a non-incretin anti-obesity peptide. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08683-y

本文作者丨张艾迪