Cell | 首次报道人类甜味受体结构

甜味是人类五种基本味觉之一，也是一种普遍而美好的感官体验。无论是水果的清甜，还是点心的香甜，甜味总与愉悦、幸福和满足紧密相连。

人们对于甜味的喜好是一种与生俱来的本能。糖通常代表着重要的能量来源，因此在进化过程中，甜味成为了我们趋向摄取食物的重要信号。但在物质丰富的现代，人类对于糖的强烈喜爱却引发了一系列公共健康问题，例如肥胖、糖尿病和心血管疾病等。为减少糖的摄入，人们开发出多种人工甜味剂（如三氯蔗糖、阿斯巴甜）替代糖，广泛用于日常食品中。

和其他味觉一样，甜味的感知起始于舌头味蕾中特定的味觉受体细胞和其表达的味觉受体。在过去二十多年中，Zuker实验室相继发现了哺乳动物味觉受体细胞中的各种味觉受体，并探究了神经环路如何编码味觉信号从而产生对应的行为。

早在2001年，Zuker及同事就发现了哺乳动物的甜味受体。它由TAS1R2和TAS1R3组成，能够识别糖和其他甜味物质，并触发一系列信号传导，并最终在大脑中形成“甜”的感知。尽管此后相关研究不断推进，且其他感觉受体（如苦味和嗅觉受体）的结构解析也取得了重大突破，甜味受体的结构却始终未能揭晓。

2025年5月7日，哥伦比亚大学Charles S. Zuker课题组在Cell上发表了题为The structure of human sweetness的文章（共同一作为博士后张举恩和博士生陆政元），首次报道了人类甜味受体的结构，揭示了其识别甜味分子的结构基础。

甜味受体是由TAS1R2和TAS1R3亚基组成的异源二聚体，属于C族G蛋白偶联受体（GPCR）。此家族成员还有代谢型谷氨酸受体（mGluR）、γ氨基丁酸B型受体（GABABR）和钙敏感受体（CaSR）。结构上，它有结合配体的“捕蝇夹”结构域（VFT）和GPCR特征的7次跨膜结构域（7TM），二者之间由富含半胱氨酸残基的结构域（CR）相连。

经过上百次的反复尝试和优化，研究人员成功制备了这一受体的稳定蛋白复合体，并排除了样品中同源二聚体的干扰。随后利用冷冻电子显微镜（cryo-EM），解析了甜味受体分别与两种常见的甜味剂（三氯蔗糖和阿斯巴甜，二者的甜度分别是蔗糖的600倍和200倍）结合时的高分辨率结构。

总体上看，甜味受体呈现出明显的不对称性。其中，TAS1R3的VFT处在开放状态，而TAS1R2的VFT处于闭合状态，提示只有TAS1R2亚基结合了配体分子。对VFT区域的进一步的分析也在TAS1R2的VFT结合口袋中发现了配体的电子密度，且由此揭示出配体与结合口袋的氨基酸残基之间的关键相互作用。研究人员随后对结合口袋中的多个氨基酸位点进行点突变，并在细胞中检测受体介导的下游钙信号，以评估这些位点在甜味剂结合中的作用。结果显示，多处点突变都可显著影响受体功能，且对不同配体（三氯蔗糖、阿斯巴甜和蔗糖）的影响不尽相同，这也与结构中观察到的一些差异相符合。综上，不同甜味分子可共用同一结合口袋激活受体，但其具体的相互作用机制有所不同。

此外，此结构也展示出一些独特的特征。例如，TAS1R3的CR结构域存在一个由五个氨基酸组成的环状结构，向上突出，嵌入TAS1R2和TAS1R3的VFT之间。这一特征此前并未在其他C族GPCR中观察到。

值得一提的是，研究人员在数据分析过程中还得到了一类处在不同状态的蛋白质颗粒，展示了TAS1R2的跨膜结构域和G蛋白结合的结构。此结构中TAS1R3的信号较弱，但对其7TM相对位置的分析提示此类受体处于非激活状态，即这可能是G蛋白预结合状态。

综上所述，本研究首次揭示了人类甜味受体的三维结构，为理解味觉的分子机制提供了关键信息。该发现有望推动开发调控受体功能的新策略，从而调节人类对糖的渴望与摄取，为应对糖摄入过量所引发的公共健康危机迈出了重要一步。

哥伦比亚大学Charles S. Zuker教授为本文的通讯作者；博士后研究员Zhang Juen（张举恩）和博士生Zhengyuan Lu（陆政元）为本文共同第一作者；Ruihuan Yu，Andrew N. Chang和Brian Wang为共同第二作者。Anthony W.P. Fitzpatrick是哥伦比亚大学助理教授，为本研究的结构数据处理和分析提供了重要指导。Charles S. Zuker同时是HHMI Investigator，张举恩也是HHMI research specialist。

原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00456-8

来源：BioArt

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