里程碑成果！STTT(IF:40)｜复旦大学张文宏/万延民：在突发传染病药物研发领域取得里程碑成果

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自天花疫苗接种停止后，猴痘的发病率逐渐上升，2022年全球暴发由猴痘病毒clade II引起的疫情。

世界卫生组织今年4月17日发布的公报显示，猴痘现在越来越多地出现人际传播趋势。2022年5月以来，全球已有100多个国家和地区报告猴痘病例。2024年8月以来，猴痘病毒新毒株“分支Ib”从刚果(金)蔓延至布隆迪、肯尼亚、卢旺达和乌干达等此前从未报告过猴痘病例的周边国家，世卫组织为此宣布猴痘疫情构成“国际关注的突发公共卫生事件”。

2025年4月11日(当地时间)，复旦大学附属华山医院/国家传染病医学中心/上海感染与免疫科技创新中心张文宏教授、万延民研究员与中国医学科学院王佑春教授合作，于国际知名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy(IF:40.8) 发表题为“Novel derivatives of brincidofovir and (S)-9-(3-hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl)adenine inhibit orthopoxviruses and human adenoviruses more potently than brincidofovir”的论文。该研究在抗猴痘新药研发方面取得的重要进展，研究成果突破了抗病毒药物瓶颈，研发出更强更广谱的新型抗猴痘病毒药物，为未来正痘病毒(如天花及其同类病毒)的潜在风险做了重要技术储备。目前该药物即将进入临床审批阶段。该成果也标志着全链条合作加速新发传染病大流行药物研发的新模式。

迈出新的一步！短时间内完成大流行新型药物的研发

猴痘病毒与天花病毒同属正痘病毒属对全球健康构成严重威胁。目前BCV和tecovirimat是仅有的两种被批准用于治疗天花的化学药物，也可通过紧急研究新药申请用于猴痘治疗。但tecovirimat在临床试验中的疗效不理想，美国此前停止药物试验研究，究其原因是中期结果显示：药物并未显著加速皮损消退或减轻疼痛。

鉴于猴痘病毒和其他正痘病毒对人类健康的威胁，迫切需要开发更安全、更有效的治疗方法。研究团队联合国内多家单位基于之前报道的原药(S)-HPMPC(cidofovir)和(S)-HPMPA，设计并合成了三种新型前药：BCV formate、ODE-(S)-HPMPA formate和HDP-(S)-HPMPA formate。通过体外和体内实验，评估了以上新型前药的抗病毒活性、细胞毒性和药代动力学特性。相关成果已在STTT上发表。

研究显示，ODE-(S)-HPMPA formate在体外和体内实验中，对正痘病毒(包括痘苗病毒、猴痘病毒)展现出更强的抑制活性，该类抗病毒药物同时具备广谱的抗病毒活性。HDP-(S)-HPMPA formate同样表现出更强的抗正痘病毒活性，但在体内实验中对痘苗病毒的保护效果略低于ODE-(S)-HPMPA formate。广泛抗病毒作用是此类药物的重要特点。张文宏表示，这些新型前药不仅对正痘病毒有效，还对人类腺病毒展现出良好的抑制效果，为抗病毒治疗提供了新的选择。

图1. 与BCV和BCV甲酸盐相比，ODE-(S)-HPMPA甲酸盐和HDP-(S)-HPMPA甲酸盐更有效地降低了肺牛痘病毒滴度并减轻了病理严重程度

目前，相关机构的科学家与临床专家正加快人工智能筛选，加快申请临床试验批件和评估该药物对其他DNA病毒的抑制活性。药物成功进入申请临床批件的流程，标志着我国对新发传染病大流行的药物准备又迈出了新的一步。

专家评价：该项目体现了国家实验室领衔创新转化全链条进行有组织科研的功能。上海感染与免疫科技创新中心、国家传染病医学中心、中国医学科学院医学生物学研究所以及工业界进行全链条的无缝合作，快速协同完成化合物的优选合成、高生物安全级别动物实验以及药效与药理毒理的深入分析，在短时间内完成了大流行新型药物的研发。

张文宏教授、王佑春教授、万延民研究员为该论文共同通讯作者；复旦大学博士研究生张一帆、郑州大学硕士研究生郭翠鸳、复旦大学生物医学研究员仇超副研究员、上海市公共卫生临床中心朱召芹研究员为共同第一作者。

注：文中插图源于Signal Transduction and Targeted Therapy

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41392-025-02207-w

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