欧盟药物警戒法规简介

来源：iReg

1. 药物警戒制度存在的必要性

由于上市前临床试验的局限性（主要包括受试者较少及用药时间短等情况），药品上市前研究所获得的安全性信息相对有限，药品的某些风险在上市后实际使用中才会暴露出来。而药物警戒的主要作用就是防止上市药品使用或职业暴露所致不良反应的危害，通过向患者、医疗专业人士和公众提供及时的药品安全信息，促进药品使用的安全性和有效性。因此在药品上市后开展药物警戒活动是非常必要的。

2. 新欧盟药物警戒立法

下表1中总结了欧盟药物警戒体系法规建立的主要历程，可以看出欧盟在2001年开始逐步对药物警戒的相关监管体系进行建立和完善。而在EC对2010版新药物警戒法规进行审查中发现2010版法规存在诸多问题，如具有严重安全隐患的药物警戒问题在欧盟层面上缺乏自动评估等，因此在2010年12月欧洲会议（EP）和欧洲理事会批准了新的药物警戒法规（即法规1235/2010/EU和指令2010/84/EU），并规定EMA(European Medicines Agency)负责该法规的事实，法规于2012年7月开始正式生效。同时为了更好地促进新的药物警戒法规的具体实施，欧盟药品管理局制定了新的《药物警戒实践指南》（Guideline on Good Pharmacovigilance Practices，GVP），作为欧盟药物警戒工作的新准则。由于欧盟近年来不断完善药物警戒系统及法规，药物警戒工作取得了很大的成果，据2015年EMA年度工作报告中的数据，2015年药物警戒系统报告了超过120万的药物不良反应报告，同比增长8.5%。

表1 欧盟药物警戒体系的法律框架主要法规文件

3. 欧盟药物警戒法规制度主要内容

（1）药物警戒系统和质量体系(pharmacovigilance systems and their quality systems)：

药物警戒系统是指用来完成于药物警戒相关的法定任务和职责的系统，该系统旨在检测已上市药品的安全性以及这些药品风险效益平衡所发生的任何变化。质量体系是药物警戒系统的组成部分，涵盖了药物警戒系统的组织结构、责任、程序、流程和资源，还包括适当的资源管理、合规管理和记录管理。

新法规对于建立质量体系提出了4个方面的最低要求：①人力资源管理方面，需要有足够的有能力和资格并受过训练的人员开展药物警戒活动；②合规管理方面，应当建立具体的工作流程；③记录管理和数据保留方面，需要记录所有药物警戒信息，确保信息被处理和存储，从而可以准确的报告、解释和验证这些信息；④审计方面，应建立基于风险的质量体系审计，应定期开展，以确保质量系统符合法规的要求。

（2）药物警戒系统主文件(pharmacovigilance systemmaster file)：

药物警戒系统主文件是MAH（marketing-authorisation holder, 上市许可持有人）上市申请时需要提交的关于药物警戒系统描述的文件。主要内容包括药物警戒授权人、MAH的组织结构、安全数据来源、计算机化系统和数据库、药物警戒流程的书面程序、药物警戒系统性能、附录等7个部分。

（3）药物警戒检查(pharmacovigilance inspections)：

EMA和MS监管机构可以对MAH开展药物警戒检查，根据检查性质不同，可以分为系统检查和围绕品种检查；常规检查和有因检查；上市前检查和上市后检查；告知性和非告知性检查等。

（4）风险管理体系(risk management systems)：

风险管理体系是识别、描述、预防或最小化与药品有关的分线的一系列药物警戒活动，其中包括对这些活动和干预促使的有效性所做的评估。其总体目标是确保具体药品对于个例患者以及所有目标群体到效益最大程度的超过风险。

（5）药物不良反应报告和管理(management and reporting of adverse reactions to medicinal products)

欧盟新法规扩大了不良反应的范畴，规定不良反应是指对药品产生的意外而有害的反应。不仅包括说明书范围内使用药品；也包括说明书范围外使用药品，如药物过量、超适应症用药、误用、滥用、和用药错误。

（6）定期安全性更新报告(periodic safety update reports, PSURs)

定期安全性更新报告是指对药品的风险效益平衡所做的评估，并由MAH在药品上市后指定时间点提交的药物警戒文件。其目的主要是在有关风险和信息不断积累的背景下，对药品风险效益平衡提供全面的分析。此次新法规修订还豁免了仿制药、既定处方药品、顺势疗法药品、传统草药药品例行提交PSUR

的规定。但是在出现安全性问题时，MAH需按照监管部门的要求提交PSUR。

（7）上市后安全性研究(post-anthorisation safety

studies, PASS)上市后安全性研究是指为了识别、描述或量化药品安全风险、确认药品安全状况、测量风险管理措施的有效性而展开的与已上市药品有关的任何研究。监管机构可以在药品上市时要求MAH开展PASS，也可以在上市后提出；另外，MAH也可以自愿地开展PASS。

（8）信号管理(signal management)

信号管理是指检测欧盟药物警戒数据库以发现是否有新的风险或者风险是否有改变以及这些风险是否对风险效益平衡有影响的管理，这里的“信号”即是代指药物使用中的风险。虽然Eudra Vigilance数据库是药物警戒信息的主要来源，但是信号管理过程需要覆盖Eudra Vigilance数据库以外或Eudra Vigilance数据库不直接支持的信号。

（9）额外检测(additional monitoring)

药品额外监测制度是一种通过建立监测目录、公开目录药品信息、采用特定标识等措施，鼓励医务人员和患者自发报告可疑不良反应，以便顺利开展上市后安全性评价，确保任何新的用药安全隐患能够被及时发现和有效避免的制度。即对特定药品展开额外检测，以提高检测数据的收集，这是欧盟法规提出的新要求。

（10） 安全信息沟通（safety communication）

安全信息的沟通对于患者和医护人员是一个公共健康责任，对于促进合理、安全、有效地使用药物，防止不良反应的危害，促进患者安全和公众健康的药物警戒目标是必不可少的。为了增加信息的透明度，EMA通过门户网站发布核心信息，包括药品特性摘要和包装说明书、PSUR的参考日期和频次、RMP

摘要、PASS方案和公开摘要、每一次会议的日程和纪要、委员会的结论、建议、决定等。

4. 2015年欧盟在药物警戒系统方面的改革举措

（1）药物警戒系统强化准备工作（Preparation for enhancements to Eudra Vigilance）：

2015年10月，EMA公布了一个变更管理方案，为权益关系人（stakeholders）提供全面的关于即将到来的药物警戒系统改进的信息和资料。该方案详细说明了关于药品临床使用和实验中个体病例安全报告ICSRs(individual case safety reports)的管理分析等的技术和业务流程变更。药物警戒系统强化的目的是为了提高药物安全的监控并为权益相关人提供更有效的系统。

（2）定期安全性更新报告电子存放地点（PSUR Repository）：

EMA在2015年1月开始着手为定期安全性更新报告和评估报告提供电子存放地点（electronic repository）。中心平台包含所有关于欧盟PSURs的信息，目的是to facilitate the assessment of PSURs by medicines regulatory authorities and to simplify reporting by companies，确保所有药品风险效益相关者都可以access to all relevant documents in one location .

（3）公布PSUR单一评估结果（Publication of the outcomes of

PSUR single assessments）：

2015年7月，EMA开始公布已授权药物活性成分PSURs的单一评估结果，那些具有相同活性成分或者活性成分联合体（combination of active substance）的药物的PSURs的单一评估同时进行。欧盟成员国之间统一贯彻这个对具有相同活性成分的药物实施的新安全措施。

（4）对PASS科学咨询（Scientific Advice for PASS(post-authorisation

safety studies)）

2015年7月，EMA开始试点鼓励企业寻求药品上市前安全性研究（PASS）的科学咨询。通过这种无偿和自愿的咨询，Agency为上市许可持有人提出设计研究的建议以得到更高水平的数据。这个试点在药品生命周期内提供了更加完整的途径来进行药品安全、有效、质量可控的研究。

（5）医学文献控制（Medical literature monitoring）

2015年9月EMA开始全面实施医学文献控制服务，同时EMA还发布了一个关于活性成分和参考杂志的名单，医学文献控制服务也涵盖该名单所涉及的内容。目前该服务部门追踪发布了400个活性物质群，其中300个是关于化学的活性物质群，100个是关于植物活性物质群。By regards the active substances and literature covered by EMA activities，企业不需要再被迫将疑似不良反应的文献信息录入药物警戒系统中。在文献中发现的个体疑似不良反应，对于上市许可持有者来说是可以将这些信息包含在他们的安全数据库里面，并且可以满足他们outside the European Economic Area( EEA)的报告义务。该服务的目的是通过检测活性成分的副作用并提高药物警戒系统数据报告的质量和连续性，进而提高药物安全性控制。

（6）57号条款数据库用于药物警戒工作（Article 57 database is functional for pharmacovigilance）

2015年12月的会议上，Agency明确表示第57号条款数据库用于药物警戒工作。这个数据库可以提供欧洲授权药物的药物警戒责任人QPPV（person

responsible for pharmacovigilance）的详细信息，还可以知道上市许可持有人(marketing-authorisation holder)的药物警戒系统主文件的位置(the location of PSMF)。对于医药公司来说，他们不需要再提交IA 类型变更(type IA variations)申请去让管理者知道the change of QPPV or the location of PSMF。该声明从2016年2月1 号开始实施。

（7）药物警戒费（Pharmacovigilance fees）

早在2014年8月，EMA就开始对药物警戒的程序进行收费，比如对定期安全性报告的评估等程序，2015年，EMA开始对已经授权的药物的警戒活动收取年费（annual fee）。这些费用将用于支持电子信息系统(information technology systems)和文献控制活动(literature-monitoring activities )。

（8）用药错误指南和目录（Medication errors guide and catalogue）

2015年11月，EMA出版了用药差错指南(Medication errors guide) 用以报告、控制和预防类似错误的发生。该指南中详细阐述了如何对由于用药错误导致的疑似不良反应（suspected adverse reaction）进行记录、报告和评估。同时，该指南还描述了用药错误的来源和类型等，还提供使其危害最小化的正确做法。与此同时，EMA开发了一个网页用于强调（highlighting）那些被Agency推荐的具体药物（specific medicines）的预防用药错误的措施，这个网页更新对患者和卫生保健专家来说清楚、易于理解的信息，以求促进安全用药(safe use of medicine)。