绝对干货,都在这里——眼底病与抗VEGF治疗

阅前tips:本文共4916字,您将花费15min,获得关于抗VEGF治疗、眼底病与人工智能、nAMD、DME、RVO的最新知识。

编者按

2018年9月20日,在音乐之都维也纳,EURETINA 2018(The 18thEuropean Society of Retina Specialists Congress, 欧洲视网膜专家学会)正式开幕。那么目前国际上的眼底病专家和学者们有什么最新看法和研究呢?本文为你详细介绍了本次会议最重要的专题之一——EURETINA眼底疾病管理与抗VEGF治疗,干货满满,不要错过。

文章目录

1.抗VEGF治疗的现状与挑战——人工智能添砖加瓦

2.关于nAMD诊断与治疗的思考

3.不可不知——关于DME的10件事

4.不可不知——关于RVO的10件事

5.抗VEGF治疗的“狼来了”——如何预防眼内炎

6.抗VEGF治疗的过去、现在与未来

1.抗VEGF治疗的现状与挑战——人工智能添砖加瓦

Ursula Schmidt-Erfurth教授第一个发表演讲,为大家带来关于目前抗VEGF治疗的现状。抗VEGF玻腔注药术作为一种“简单的”治疗方式,给大量患有视网膜疾病的患者带来了福音,并且还具有相当大的经济效益,堪称医疗的奇迹。但是医生应该如何选择注药模式呢?根据什么呢?

1.1.如何理解和应用OCT——影像学生物标记物的检测和运用

视网膜层间积液(fluid)是一项重要的OCT特征,可以在某些疾病中较好的反映出视功能的预后。可以用OCT中的中心视网膜厚度(Central Retinal Thickness,CRT)来反映积液的程度:

(1)在急性病变中,如RVO,CRT/fluid与视功能高度相关(CRT每增加100µm,ERDTS视力下降9.0个字母);

(2)而在慢性病变,如DME、nAMD,CRT/fluid与视力的相关性很低。

我们希望能有一种快捷、精准的方式来完成对某些疾病中积液(fluid)的识别、定量检测,以此来进行对各种治疗模式治疗效果(视力预后)的追踪、评估,如Ranibizumab 0.5/2.0 mg Monthly/PRN的预后区别。而近些年在各个领域大放异彩的人工智能技术刚好能帮助我们解决这个问题。

图1:不同类型积液(fluid)的临床意义。类似于一般概念中的的生物标记物,影像学生物标记物(imaging biomarkers)是指在影像中所能检测到的生物特征,可以用来辅助诊断、随访等。在OCT中,积液可以分为两种:视网膜间黄斑积液(intraretinal fluid,IRF)(亮红色标记)和视网膜下黄斑积液(subretinal fluid,SRF)(浅蓝色标记),此外还有视网膜厚度(retinal thickness,TRT)、色素上皮脱离(pigment epithelial detachment,PED)(暗红色标记)等其他imaging biomarkers。

图2: 在CNV、DME、RVO这三种疾病中,使用深度学习对OCT图像进行全自动识别,可自动标示出图像中的IRF、SRF,准确率可达90-96%。第二行为参考标准,第三行为神经网络全自动识别结果。(Fully Automated Detection and Quantification of Macular Fluid in OCT Using Deep Learning, Thomas Schlegl et al.)

图3: 使用CNN卷积神经网络(目前流行的深度学习的一种方式)和图像分割技术,能从二维以及三维的方式,直观地、定量地观察OCT中TRT、IRF、SRF、PED随着治疗的进展发生的改变(Baseline-M0, M1, M2, M3)。

图4:在Treat and extend(Ranibizumab 0.5 mg T&E, TREND)研究中,通过AI技术追踪每次复查时IRF、SRF、PED的定量变化,发现第一次注射药物后一个月(M1)时,SRF的变化对于治疗模式的选择最具有预测性。

图5:通过AI技术追踪每次复查时积液的定量变化,发现Afibercept和Ranibizumab减轻水肿、消除黄斑积液的速度比Bevacizumab快,同时也具有更好的视力预后。

1.2.未来新趋势——更多、更先进的OCT算法

OCT技术自从上世纪90年代应用到眼科之后,已经发展了数代。除了平时所用到时域OCT、频域OCT,未来科技还会发展出什么新型OCT技术呢?

图6:偏振敏感OCT(Polarization-Sensitive OCT,PS-OCT)是一种新型OCT算法,在普通OCT的基础上增加偏振光的识别,可以处理极化的光信号。nAMD中的视网膜下纤维化组织(subretinal fibrosis)具有双折射性质,能够被PS-OCT选择性识别。

图7:血管OCT(OCT Angiograghy,OCT-A)能够在无造影剂下,定量地显示出视网膜脉络膜中各层血管的纤维结构。OCT-A可以运用于观察疾病发展、治疗预后。

1.3.人工智能将继续会对医疗产生深远影响

人工智能是一个广泛的概念,并且在医疗行为中运用已久。从经典的机器学习算法(人工提取特征、设定参数),到深度学习的监督学习,再到无监督学习(病损数据集的建立),人类正在逐渐的将经验性的任务交给计算机去完成。这将极大的解放人类医生的“双眼”,可以让我们把更多的时间放在关注疾病本身上,而不再需要费力观察病损到底在哪里。

2.关于nAMD的思考

Edoardo Midena教授介绍了新生血管性年龄相关性黄斑变性(neovascular Age-related Macular Degeneration, nAMD)的一些思考。

2.1.OCTA的重要性

一旦通过FA确诊nAMD后,SD-OCT便可独立完成后续抗VEGF治疗的随访。而且OCTA或许将成为nAMD管理中最重要的工具(Spaide R et al, Progr Retinal and Eye Disease, 2018)——对MNV、CNV的诊断都要优于FA、ICGA。

图8:通过OCTA可观察到抗VEGF注射后早期的新生血管重塑(pre IV vs. 48h post IV)。

2.2.早期治疗的重要性

图9:干预治疗早晚不同,nAMD患者的视力预后差别会很大。分别为:

6个月。(Rauch R et al. Retina 2018)

2.3.预测指标——影像学生物标记物

图10:如同前一部分里Ursula Schmidt-Erfurth教授所提到的,nAMD的黄斑中心凹厚度并不足以完全反映患者视力预后。但是基线OCT中的黄斑囊肿对基线视力有不良影响;黄斑囊肿和色素上皮脱离对视力恢复有副作用。

2.4.何时终止抗VEGF治疗

对于长期进行抗VEFG治疗的nAMD患者,出现下列情况可考虑终止治疗:

(1)BCVA持续小于0.05;

(2)地图样萎缩,或者中心凹下纤维血管性瘢痕的大片出现。

2.5.未来的思考

如何才能变废为宝——与其抑制新生血管,何不让新生血管成熟而不再渗漏?这可能是未来新型治疗手段的研究方向。

3.不可不知——关于DME的10件事

随着技术的进步,糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema,DME)近些年的诊断、治疗手段正在逐步发生变化。Francesco Bandello教授总结了关于DME最重要的10点知识,他强调了最重要的是要个性化治疗。

3.1.DME的分型,对于治疗的选择十分重要:

(1)血管源性:视网膜增厚,伴随血管扩张,是最常见的类型,常伴随囊肿、硬渗;

(2)非血管源性:视网膜增厚,不伴随血管扩张;

(3)牵拉性:视网膜增厚,伴视网膜前膜牵拉,CRT通常大于400µm;

(4)混合性。

3.2.多模影像的应用,来为诊断、鉴别提供帮助:

(1)眼底彩照;

(2)FA:鉴别非渗漏性与渗漏性病变(如MA/IRMA);

(3)自发荧光;

(4)OCT:评估治疗反应,对DME进行分类,并用来识别预后特征,比如:视网膜内层结构破坏(DRIL)、椭圆体带状态、玻璃体黄斑粘连(VM adhesion)等;

(5)OCTA:目前OCTA在管理DME上并拥有举足轻重的地位,但它还是能在很多方面提供帮助,比如识别:黄斑中心凹无血管区扩大(macular foveal avascular zone, FAZ)、黄斑缺血、新生血管、视网膜不同层次的毛细血管网(SCP/DCP)等。而这些结构在OCTA问世之前几乎无法被观察到。

3.3基于分型的治疗方法:

图11:关于DME的治疗有一套完整的逻辑,基于不同的分型,治疗指证也随着发生改变。

3.4.激光治疗已经不再是首选治疗手段,但仍在广泛应用:

(1)常规栏栅/局部视网膜激光凝固术:血管源性DME、CRT

(2)阈值下激光凝固术:较好视力的患者,以及早期弥漫性DME。

3.5.在非禁忌症下,抗VEGF治疗是局部或弥漫性DME的首选治疗:

3.6.目前流行的三种抗VEGF药物:Bevacizumab、Ranibizumab、Aflibercept,在治疗效果上几乎是平分秋色;对于NPDR病人,所有的抗VEGF药物均能改善DR病变程度;但是对于视力

3.7.一般情况下,激素治疗是弥漫性DME的二线选择:针对抗VEGF无应答患者(3-6次注射后疗效不明显)

但在下列情境下可作为一线选择:

(1)近3-6个月内发生过心血管事件,或者是高危人群;

(2)玻璃体切割术后;

(3)人工晶状体眼;

(4)依从性差;

3.8.对于激素治疗,地塞米松是首选;醋酸氟轻松是次选(>3年的慢性DME病史、人工晶状体眼、眼压在绝对控制下)。

3.9.对于药物治疗无效的牵拉性DME,可考虑手术治疗:

(1)玻璃体切割+视网膜前膜剥除+内界膜剥除;

(2)对于抗VEGF或激素治疗不完全反应的患者,可考虑切除切线方向上的玻璃体前膜或者玻璃体后界膜;

(3)但对于非牵拉性DME,手术治疗的效果并无共识。

3.10.血糖控制需要糖尿病医生和眼科医生之间密切合作:HbA1c和血压的监控,对于血糖控制差的患者,要兼顾内分泌和眼科治疗。

4.不可不知——关于RVO的10件事

视网膜静脉阻塞(Retinal Vein Occlusion,RVO)是眼底常见疾病之一,但其背后的病因可能千变万化。Anat Loewenstein教授演讲的主题是关于RVO的10个关键总结。

4.1.RVO患者全身检查不可忽视,但也不必大动干戈。

RVO患者可能会合并一些全身疾病,我们该如何思考,并进行针对性的全身检查呢?一般来说,患者既往病史会提供线索,所以医生不必大动干戈进行全面到底的全身检查。

(1)RVO最常见的危险因素是心血管病变,如大于50年的高血压,高脂血症以及糖尿病;

(2)对于年轻的RVO患者,有较低的概率患有易栓症,或者血液凝固障碍、高粘血症;

(3)但对于缺乏常见危险因素、双眼同时发病的患者,我们应当注意是否存在高血压病史、凝血障碍、易栓症或恶性疾病家族史等。

4.2.初次就诊应当行查体、OCT、FA,随访时行查体及OCT;广角FA以及OCTA并不是必行检查:

广角FA可以显示出周边无血管区,而OCTA可以显示出无灌注区的精细结构,二者都是很好的检查,但这些病变并不影响最终的视力预后或者抗VEGF注射次数。

4.3.RVO应当尽早治疗,以尽早减轻水肿,获得更好的视力预后:

4.4.合并无灌注区该怎么办?——抗VEGF就完事了:

(1)对照研究表明,周边无血管区的光凝治疗并没有改变最终的视力预后或者抗VEGF注射次数;

(2)Ranibizumab能够有效的提高视力,改善无灌注区血流。

4.5&4.6.合并黄斑水肿(MacularEdema, ME)时,需要及时进行抗VEGF治疗;而这些不同的抗VEGF药物之间疗效无明显差异:

4.7.对于抗VEGF治疗禁忌,或无应答患者,地塞米松(Ozurdex)是一个不错的选择。

4.8&4.9.对于对于抗VEGF治疗无应答患者,可考虑联合激光治疗;并且如果形成了新生血管,则需要PRP激光联合抗VEGF治疗。

4.10.即便是初诊时视力较差的患者,经过治疗后,视力仍可能得到提高。

5.抗VEGF治疗的“狼来了”——如何预防眼内炎

眼科医生最讨厌和担心的手术并发症是什么?很多人会回答是眼内炎。每次抗VEGF治疗,眼内炎发生率大约在0.048%,并且文献报道眼内炎发生率正在逐年更低。我们是如何做到的,或者该如何才能让发生率进一步降低?Andrzej Grzybowski教授总结了目前在这一领域的最新方法和观点。

5.1.你想在哪里注药呢?

根据文献报道,手术室和诊室均能进行玻璃体腔药物注射术,并且两者眼内炎的发生率都很低(Freiberg et al. Retina 2017)

5.2.最关键的步骤——局部消毒。

5%聚维酮碘局部消毒至少30s。对于聚维酮碘刺激敏感的患者,可以使用氯己定。

5.3.颠覆认知——术后局部抗生素有害无利?

目前并没有证据支持局部抗生素能降低眼内炎发生率。并且有报道称玻腔注药术后使用局部抗生素眼药水,眼内炎发生率反而上升3倍(Reibaldi M, et al. Retina 2018)。并且有可能因为使用了抗生素,感染耐药菌的可能性会提高,进而引起更严重的眼内炎(Storey P, et al. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2016)。

5.4.推荐使用无菌开睑器

5.5.从安全性上来说,同时进行双眼注药也完全OK。

图12:患者们大多希望一次手术就能完成两个眼的注药,可是往往医生们有自己的考虑。但起码在安全性上来说,同时进行双眼注药眼内炎的发生率很低。但是有两个原则:(1)分开进行两次操作;(2)不重复使用器械。

5.6.注意你的着装和言行举止——使用手套和口罩,禁止说话、咳嗽。

5.7.手术铺单并不是必需的。

6.抗VEGF治疗的过去、现在与未来

从1999年1月世界上第一次抗VEGF玻腔注射到现在,已经快20个年头,抗VEGF药物目前都有哪些呢?未来的治疗手段又有些什么呢?Daniel Martin教授带我们回顾、展望了抗VEGF治疗从问世到未来的发展。

6.1. 抗VEGF药物在AMD的治疗现状:

(1)Bevacizumab、Ranibizumab、Aflibercept这3种药物表现相近,虽然我们希望有新型抗VEGF药物,但预计不会有明显的疗效提升;

(2)抗VEGF药物能够消除OCT上的积液,但水肿的消除并不能明显改善视力预后;

(3)黄斑萎缩对视力有长期损害,但目前缺乏有效治疗手段;

(4)对患者减轻治疗负担的同时(改变治疗模式、减少第2年之后的注药次数等),有可能会降低治疗效果,增加视力损害的风险。

图13:头两年进行PRN玻腔注药,之后的3年内,平均还一共需要15次注药。相比于左图,右图中没有继续注药,可以看到低视力(红色部分)出现的风险更高。

6.2.不同类型的抗VEGF药物

图14:图中是目前市场常用或者正在开发中的各种抗VEGF药物。如VEGF单抗以及融合蛋白类(Bevacizumab、Ranibizumab、Pegaptanib、Aflibercept、Conbercept);仍在3期临床试验的Abicipar pegol、Brolucizumab(分子量更小,眼内药物浓度持续时间更长);以及各色生物仿制药——在降低患者负担的同时,其有效性、安全性能否得到保障。

6.3.如何延长抗VEGF药物效果?

图15:两种药物释放装置,植入于结膜下,可缓慢释放抗VEGF药物。

6.4.新的治疗靶点&联合治疗:酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors, TKI)、整合素(Integrin)等。

大会总结

本届EURETINA大会内容丰富,囊括了眼底疾病的各个方面。抗VEGF治疗作为眼底疾病的一项重要治疗手段,一直在逐渐变化,备受关注。随着人工智能的发展、更先进检测手段的研发、更新的药物出现,眼底疾病的治疗会更佳完善。

EURETINA花絮

新版置顶方法

随着微信版本的更迭,大家的信息列表里变得混杂,希望新版置顶方法能让你在众多信息中一眼找到惟视眼科!

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