计算蛋白建模和下一个病毒大流行

计算蛋白建模迅速推进了病毒蛋白的结构知识，但蛋白复合物的建模方法仍需改进。

自第一个SARS-CoV-2基因组发布以来已经一年了，它为科学家提供了关于其蛋白质的关键知识。由于全世界科学家前所未有的实验努力，现在已经获得了关于大多数SARS-CoV-2蛋白质的结构知识，确定了它们的三维(3D)形状。也许更关键的是关于蛋白质复合体的结构知识，这些复合体是病毒运作的基础。实验性蛋白质结构被解决的几个月前，几个小组的计算工作为研究人员提供了病毒蛋白质的精确三维模型，以及它们彼此之间和与宿主蛋白质之间的物理相互作用。这种三维分子信息有助于基础研究，以了解病毒进入和复制背后的机制，也有助于基于结构的药物设计，以确定新的抗病毒靶标，或在疫苗开发中，研究新的突变对抗原-抗体结合的影响。鉴于新的病毒大流行不是 "是否"，而是 "何时 "会出现，了解计算建模方法是否能促进病毒蛋白及其基本复合体的结构特征至关重要。经过结构生物学界一年来的深入研究，已经积累了足够的数据来评估计算建模工作对理解病毒结构性质的影响。

结构基因组学为描述病毒的蛋白质谱系所做的努力通常是通过比较或基于模板的建模进行的。一种较新的技术，即从头开始的蛋白质建模，不需要模板结构，可以补充现有方法。基于模板的模型通常比从头开始的模型更准确；然而，前一种技术依赖于先前解决的同源蛋白或蛋白复合物的结构，而后者可以应用于新的蛋白。蛋白质建模的最新成功主要是由于最近在开发新型蛋白质结构预测算法方面的技术创新，这些算法使用了深度学习并得到了图形处理单元(GPU)加速计算的支持。研究人员调查了SARS-COV-2蛋白和蛋白复合物的基于模板的准确模型和从头开始的模型，这些模型也是通过实验解决的，以确定(i)与实验结构相比，模型的准确性;（ii）它们在多大程度上领先于实验结构获得。研究人员考虑了研究小组产生的比较模型和AlphaFold和C-I-TASSER7报告的新模型，它们也对SARS-COV-2蛋白的结构特征作出了贡献。在29个推定蛋白中，有17个至少部分通过实验和计算解决，而5个，包括关键的结构蛋白M，只通过计算进行了特征分析。有6个推测的蛋白质根本没有进行结构上的描述。计算方法是相当准确的，所有17个蛋白质的平均均方根偏差（r.m.s.d.）误差为4.1Å。平均而言，计算模型覆盖了大约80%的病毒蛋白序列，而实验结构覆盖了82%。最重要的是，病毒蛋白的三维模型比相应的实验结构平均提前86天发布。

即使掌握了所有SARS-COV-2蛋白的结构知识，我们对病毒功能单元的理解也远远不够全面：大多数病毒蛋白通过形成大分子复合物来执行其功能。最近绘制SARS-CoV-2蛋白形成的所有蛋白复合物的努力已经确定了数百种假定的相互作用。遗憾的是，这些复合物中只有一小部分在结构上得到了表征。18个蛋白复合物已经通过实验和16个计算进行了表征。总的来说，有13个蛋白复合物的结构既被建模又被实验解决。对于其中的5个，从同源复合物中得到了不正确的低聚物构象；对于其余的8个，计算模型产生了正确构象的准确的蛋白复合物，整个多聚体结构的平均r.m.s.d.为2.6 Å。这些模型平均比实验结构早53天得到，平均覆盖了参与复合物的所有蛋白质序列的77%。最后，对于4个建模的复合体，还没有获得实验结构。

2011年的科幻电影《传染》（Contagion）中，科学家们在病毒基因组被测序后仅几天就看到了与宿主受体结合的病毒表面蛋白的结构。这种速度在实验中还不可能实现，但利用计算建模已经可以实现。对病毒蛋白及其关键复合物的三维形状进行建模，比实验能提前几个关键月带来病毒的结构知识。研究人员预计，计算模型将越来越有助于设计测试中和抗体的实验，研究新出现的突变的作用，以及了解病毒感染背后的分子机制。此外，研究人员设想新一代的人工智能(AI)驱动的蛋白质建模工具，如AlphaFold 2，为新型病毒的蛋白质模型提供更大的改进。不过，在描述病毒蛋白的特征时，应该谨慎使用新的建模方法，并以实验作为支持，因为在人工智能方法的训练过程中，可能无法捕捉到它们惊人的多样化结构组合。此外，病毒蛋白形成的大分子复合体的结构特征也是一个重大挑战。因此，开发类似于人工智能驱动的蛋白质结构预测方法的新方法来准确地从头描述蛋白质复合物，是下一个前沿领域。

参考资料

Narykov, O., Srinivasan, S. & Korkin, D. Computational protein modeling and the next viral pandemic. Nat Methods 18, 444–445 (2021).

https://doi.org/10.1038/s41592-021-01144-0