Nat Chem Engi｜SAMPLE：AI驱动的机器人自主探索蛋白质设计

2024年1月11日，来自威斯康星大学麦迪逊分校的研究团队在Nature Chemical Engineering发表文章Self-driving laboratories to autonomously navigate the protein fitness landscape，介绍了一个能对蛋白质进行工程改造的、由AI驱动的全自动机器人--SAMPLE。

蛋白质景观探索自主机器（SAMPLE） 由一个AI智能体驱动，它可以学习蛋白质序列与功能的关系，设计新蛋白质，并将设计发送给一个全自动机器人系统，该系统会对设计的蛋白质进行实验测试，并提供反馈以提高AI智能体对系统的理解。

图1 SAMPLE，一个完全自主的蛋白质工程系统

加利福尼亚州伯克利劳伦斯伯克利国家实验室的物理学家兼合成生物学家Héctor García Martín说："这是一项尖端工作。他们正在将蛋白质工程的整个过程完全自动化。"

研究内容

蛋白质工程在化学、能源和医学领域的应用几乎是无限的，但创造具有改进或新功能的新蛋白质仍然是缓慢、劳动密集和低效的。

威斯康星大学麦迪逊分校的蛋白质工程师Philip Romero说：“蛋白质工程是自驱动实验室的理想任务。传统方法往往依赖于开发一种特定性质的检测方法，比如酶活性，然后筛选大量的蛋白质变异版本。蛋白质工程领域的很多工作都很单调。”

Philip Romero的团队创建的系统由一个相对简单的机器学习模型驱动，该模型将蛋白质的序列与功能联系起来，并提出序列变化建议，以改善功能。它将测试用的蛋白质序列传送到实验室设备上，这些设备会制造蛋白质，测量其活性，然后将结果反馈给模型，指导新一轮的实验。

在这项研究中，研究人员给他们的自驱动实验室下达的任务是，让名为糖苷水解酶（GH1）的代谢酶更耐高温。经过20轮实验后，4次活动中的每一次都产生了新版本的酶，它们可以在比机器人实验室开始使用的蛋白质至少高12˚C的温度下运行。

图2 自主探索GH1景观

研究人员首先尝试运行自己的机器人设备，但机器老是坏。于是，他们求助于加利福尼亚州的一个云实验室--一个包含机器人设备的现有设施，可以通过计算机代码进行远程指挥--并将他们的人工智能模型设置为向那里发送指令。据研究人员估计，整个实验耗时约6个月，其中包括因运输延误而暂停的2.5个月，每运行20轮耗资约5,200美元。而人类可能需要花费长达一年的时间来完成同样的工作。

García Martín说：“提高自驱动生物实验室的复杂程度可能需要新一代硬件，因为现有的自动化实验室设备往往是以人类为中心制造的。一个更根本的挑战是，如何创建能够生成机器和人类都能解读的知识的自驱动实验室。”

展望

自驱动机器人可实现科学发现过程的自动化并加快其进程，具有彻底改变蛋白质工程和合成生物学领域的巨大潜力。由于生物适应性景观的规模和复杂性以及湿实验室实验所需的专业操作，生物设计过程的自动化仍具有挑战性。

这项工作开发了用于完全自主蛋白质工程的SAMPLE平台。SAMPLE将自动学习、决策、蛋白质设计和实验紧密结合在一起，以探索、发现和优化蛋白质。研究团队部署了SAMPLE代理，目标是设计出具有更强耐热性的糖苷水解酶（GH1）。最终找到了比初始序列至少稳定12°C的耐热酶。

图3 所设计GH1s的热稳定性和动力学特性

SAMPLE是一个通用的蛋白质工程平台，可广泛应用于各种蛋白质工程目标和功能。虽然该研究只展示了热稳定性工程，但同样的通用方法也可以设计酶的活性、特异性，甚至新的自然化学反应。与定向进化一样，该系统不需要事先了解蛋白质结构或机理，而是采用一种无偏见的方法，研究序列变化如何影响功能。

为新的蛋白质功能建立SAMPLE的最大障碍是所需的生化检测。这项工作中使用的机器人系统只能使用微孔板阅读器，因此需要基于比色或荧光的检测方法。原则上，更先进的分析仪器，如液相色谱-质谱联用仪或核磁共振光谱仪，可以集成到自动化系统中，以扩大可设计的蛋白质功能类型。最后，研究人员在Strateos云实验室（Strateos Cloud Lab）上实施了完整的实验流水线，以建立一个成本效益高、易于使用的系统，供其他合成生物学研究人员采用。

然而，研究团队也指出，获取资源延迟、机器人故障和系统宕机，也可能会影响该系统研发蛋白质的总耗时。

人工智能与自动化的强强联合正在颠覆几乎所有行业，从制造业和食品制作到医药研发、农业和废物管理。自驱动实验室将彻底改变生物分子工程和合成生物学领域，使效率低下、耗时费力的蛋白质工程活动自动化，实现快速周转，让研究人员能够专注于重要的下游应用。随着深度学习、机器人自动化和高通量仪器的不断进步，用于科学发现的智能自主系统将变得越来越强大。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/d41586-024-00093-w

https://www.nature.com/articles/s44286-023-00002-4