Chem. Sci. | DeepMetab：首个实现 CYP450 介导代谢端到端预测的图学习框架

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在药物研发领域，药物代谢预测始终是药代动力学研究的核心难题。一方面，酶促反应的机制复杂性让实验解析成本居高不下；另一方面，现有计算工具要么局限于单一预测任务，要么缺乏机制保真度与化学可解释性，难以满足临床前研究对代谢路径全面解析的需求。最近，中南大学药学院曹东升教授团队发表在《Chemical Science》上的一项研究提出了名为DeepMetab的深度图学习框架，首次实现了CYP450介导药物代谢的端到端预测，为解决这一痛点提供了突破性方案。

药物代谢预测的行业痛点：从实验困境到计算工具局限

药物代谢（即生物转化）是药物在体内被酶系统修饰的关键过程，其中肝脏中的细胞色素P450（CYP450）酶系承担了约75%的药物代谢任务，其介导的代谢产物不仅决定药物疗效，更可能引发肝毒性等严重不良反应——历史上约15%-30%的药物撤市案例与CYP450代谢产物相关，最典型的如1997年曲格列酮因CYP3A4介导的代谢产物引发肝衰竭而全球撤市。

传统实验方法虽能精准解析代谢路径，但需消耗大量时间与资源，仅单次代谢产物鉴定就可能耗时数周；而现有计算工具又存在明显短板：数据驱动型工具（如MetaPredictor）虽能实现端到端预测，但忽略代谢路径等关键中间信息，且代谢位点（SOM）预测TOP-1准确率仅57.8%，还常生成无意义文本；机制驱动型工具（如GLORYx、BioTransformer3.0）虽能解析代谢机制，却局限于单一任务——要么仅预测代谢酶（如CypReact），要么仅定位代谢位点（如SMARTCyp3.0），无法覆盖“底物识别-位点定位-产物生成”全流程，且多依赖随机森林等传统机器学习模型，未能充分挖掘分子特征的深层关联。

DeepMetab的核心创新：多任务整合与机制化设计

DeepMetab的核心突破在于构建了“机制知情”的统一框架，将底物谱分析、代谢位点定位、代谢产物生成三大核心任务整合，同时通过多尺度特征融合与精准标注策略，解决了现有工具的碎片化与低可解释性问题。

图1. 底物与代谢位点（SOM）数据集整理及代谢反应规则汇编工作流程。系统展示了底物数据集、SOM 数据集的构建流程，以及代谢反应规则的分类体系。在底物处理部分，图示了不同 CYP450 亚型对底物的代谢情况，并将每种分子的代谢酶信息编码为二进制向量；SOM 标注环节则通过原子级（AOM）与键级（BOM）双重标注，区分不同反应类型的代谢位点（如用 AOM 标注羟基化反应，用 BOM 标注脱烷基化反应），解决传统标注的歧义问题。反应规则部分以饼图呈现了四大类反应（氧化、还原、水解、脱卤）的分类及占比，且规则数量较现有工具 BioTransformer3.0 增加约 25%，整体流程确保了数据集的完整性与规则的机制一致性。

其技术架构的创新点集中在三方面：一是双标注策略，针对不同反应类型采用原子级（AOM）与键级（BOM）双重标注——如羟基化反应标注单个原子，脱烷基化反应标注化学键，有效避免反应类型误分类（例如区分N-脱烷基化与C-羟基化，解决了GLORYx的常见误差）；二是多尺度特征融合，在图神经网络（GNN） backbone中融入量子化学描述符与拓扑描述符，既捕捉分子电子特性、空间构象等微观信息，又保留分子整体结构特征，较传统GNN模型提升了特征表征的全面性；三是专家知识库支撑，通过文献梳理构建了涵盖氧化、水解、还原、脱卤四大类15个子类的代谢反应规则库，规则数量较BioTransformer3.0增加25%，且通过最小最优标注原则减少多位点反应歧义，确保产物生成的机制一致性。

图2. 底物分布与 SOM 数据集特征综合分析。从两个维度解析数据集特征：A 部分聚焦 SOM 训练数据集，a1 子图展示了 CYP450 介导的各类代谢反应占比，a2 子图呈现不同 CYP 亚型在代谢过程中的相对重要性，a3 子图则细化了反应类型的具体分类及占比（如羟基化反应占比最高，约为一半）；B 部分分析底物训练数据集，b1 子图对比了各 CYP 亚型的底物与非底物分子数量分布，揭示了数据集中的类别不平衡问题（如 CYP2A6、CYP2E1 的正负样本比不足 1:10），b2 子图通过饼图展示各 CYP 亚型的底物数量占比，其中 CYP3A4 占比 34%，凸显其在药物代谢中的核心地位。此外，配套的 UpSet 图还显示超半数分子可被多种酶代谢，为多任务学习策略提供了数据支撑。

在模型训练层面，DeepMetab采用多任务学习策略，针对9种主要CYP亚型（CYP1A2、CYP2A6等）共享特征表示与学习参数，同时通过损失加权策略解决数据不平衡问题——例如CYP2A6等“小众”亚型的正负样本比不足1:10，模型通过权重调整提升对稀缺样本的学习能力，最终实现各亚型预测性能的均衡提升。

图3. DeepMetab 工作流程。完整呈现了 DeepMetab 从输入到输出的全流程：输入模块将分子 SMILES 格式转换为包含多尺度特征的分子图；底物模块通过图神经网络（GNN）预测分子可被哪些 CYP450 亚型代谢；SOM 模块基于底物模块的预测结果，调用对应亚型的模型，通过 AOM 与 BOM 双模型定位具体代谢位点；规则模块匹配预构建的代谢反应规则库，根据代谢位点生成相应代谢产物；输出模块整合所有结果，系统输出预测的代谢酶、代谢位点、代谢产物及评分指标，形成端到端的代谢预测闭环，清晰展示了各模块间的协同作用。

性能验证：从数据集优势到临床药物验证

为确保模型可靠性，研究团队构建了目前领域内规模领先的数据集：底物数据集涵盖3800余个化合物，覆盖9种CYP亚型，其中阳性样本来自实验验证数据，阴性样本整合现有工具数据集与DrugBank数据库；代谢位点数据集包含874个底物的近1500个反应，较现有EBoMD数据集增加约1/3，且通过双标注策略确保数据准确性。

在性能评估中，DeepMetab展现出显著优势：在底物预测任务中，多任务模型较单任务模型在AUC、准确率（ACC）等指标上均有提升，且五折交叉验证的方差降低一个数量级，稳定性大幅增强；在代谢位点预测任务中，针对9种CYP亚型的TOP-2准确率均超现有工具，其中CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4等主要亚型的AUC分别达0.92、0.93、0.94，即使数据稀缺的CYP2E1，多任务学习也使其AUC提升4%；在产物生成任务中，模型能精准匹配代谢位点与反应规则，生成的产物结构与实验结果高度一致。

DeepMetab 性能评估。通过多组对比实验验证模型性能：A 子图对比多任务与单任务模型在 SOM 预测中的五折交叉验证结果，橙色（多任务）较绿色（单任务）在 ACC、AUC、Jaccard 等指标上均有 2-3% 提升，且方差更低，PRC-A 指标提升约 5%，深色柱体（优化数据分割）进一步验证了数据均衡对性能的增益；B 子图通过不同蓝色深度展示逐步整合特征的效果，从仅含基础特征到加入原子级、分子级特征，模型性能逐步提升，证明多尺度特征融合的必要性；C 子图为 SOM 预测的 ROC 与 PRC 曲线，多任务模型曲线下面积（AUC）显著大于单任务模型；D 子图与 E 子图则对应底物预测任务，同样证明多任务模型在准确率与稳定性上的优势，其中 D 子图显示多任务模型方差较单任务降低一个数量级。

更关键的是临床验证环节：研究团队对18种2020-2024年FDA批准的新药（如莫博替尼、利特昔替尼）进行预测，结果显示其代谢位点TOP-2准确率达100%，14种药物的主要代谢产物（TOP-1）预测准确，且成功识别出CYP3A4、CYP2D6等主要代谢酶（预测分数0.81-1.00），甚至精准预测了CYP2C8介导的英格拉替尼代谢（分数0.74），部分未纳入训练集的实验验证产物也被准确捕获，充分证明其泛化能力。

2020-2024 年 FDA 批准口服药物的 DeepMetab 预测流程。展示了 DeepMetab 对 18 种近期 FDA 批准新药的代谢预测全流程：图示中明确标注了每种药物的预测代谢酶及对应评分（如 CYP3A4、CYP2D6 评分 0.81-1.00，CYP2C8 介导的英格拉替尼代谢评分 0.74），用浅色高亮标记预测的代谢位点，同时注明预测概率与所用代谢反应规则类型（如脱烷基化、羟基化）。结果显示，14 种药物的主要代谢产物（TOP-1）预测准确（准确率 78%），剩余 4 种（莫博替尼、利特昔替尼等）的正确产物为 TOP-2，整体 TOP-2 准确率 100%。该图不仅验证了模型对新结构药物的泛化能力，也为临床前代谢研究提供了清晰的预测结果呈现范式。

可解释性与临床价值：从特征可视化到药物研发应用

DeepMetab的另一重要价值在于高可解释性——通过t-SNE可视化隐藏层特征，研究发现模型能像专家一样识别分子关键特性：芳香族碳的邻对位原子因易发生酚羟基化而呈现高代谢活性，α-碳受相邻-SO₂基团影响会降低代谢活性，季氮原子因无氢原子而难以氧化，这些特征与实验观测完全一致，证明模型并非“黑箱”，而是能学习到符合化学原理的代谢规律。

在临床应用场景中，DeepMetab已展现出明确价值：例如预测胺碘酮的代谢路径时，模型准确识别CYP2C8/CYP3A4为介导酶，定位N-脱乙基位点并生成肝毒性代谢产物DEA（与Shohei等人的实验结果一致）；预测可待因代谢时，不仅捕获CYP2D6介导的活性产物吗啡，还成功预测CYP3A4介导的无活性产物去甲可待因（未纳入训练集）。这些案例表明，DeepMetab能为药物安全性评估提供精准指导——早期识别毒性代谢产物，减少后期研发失败风险；同时为药物结构优化提供方向，例如通过修饰高风险代谢位点提升药物安全性。

未来展望与局限

尽管DeepMetab已实现显著突破，仍存在可拓展方向：一是数据集需进一步扩大化学空间覆盖，纳入更多罕见代谢反应类型，提升对结构新颖药物的预测能力；二是需整合II相代谢路径（如葡萄糖醛酸化），完善体内代谢全流程预测；三是未来可开发Web界面，降低使用门槛，推动计算工具在药企与科研机构的普及。

总体而言，DeepMetab通过“多任务整合-机制化设计-高可解释性”的创新路径，填补了药物代谢全流程预测的技术空白，其端到端预测能力与临床验证表现，为临床前药物代谢研究提供了高效工具，有望缩短药物研发周期，降低研发成本，推动药物代谢研究从“实验驱动”向“计算-实验协同”转型。

若要深入了解，可访问项目GitHub仓库（https://github.com/YilingZhou/DeepMetab）获取源代码与训练模型，或阅读原文（文章中还有非常丰富的实验图表这里没有展示）。

参考资料

论文：DeepMetab: a comprehensive and mechanistically informed graph learning framework for end-to-end drug metabolism prediction

链接： https://doi.org/10.1039/D5SC04631A 代码： https://github.com/YilingZhou/DeepMetab