JACS Au | 一站式智能设计共价药物：CovalentLab 实现AI驱动的共价分子构建新范式

共价药物(Covalent Drugs)因其高效、持久的作用机制，正逐渐成为靶向药物研发的重要方向。然而，传统共价药物设计依赖繁琐的实验筛选与有限的反应位点知识，导致开发周期长、可拓展性差。如何系统化、智能化地从可逆配体出发，快速生成并评估潜在的共价抑制剂，是当前药物化学领域的关键挑战。

中国医学科学院药物研究所汪小涧研究团队联合浙江大学侯廷军教授团队开发了 CovalentLab —— 一个集成共价位点预测、反应性排序与自动化共价配体构建的交互式智能设计平台，实现了共价药物设计的一站式(One-Shot Rational Design)创新流程。该平台融合了基于配体与基于弹头的两种设计策略，有效弥合了药物化学中共价弹头数量有限与化学生物学靶点挖掘不足之间的鸿沟，从而在共价反应类型、可修饰氨基酸、作用靶点及生成分子多样性等方面实现全面拓展。该研究成果近期发表于 JACS Au 。

平台网址: https://www.medchemwise.com/CovalentLab.

图1.共价药物设计平台CovalentLab

设计思路与平台框架

研究者首先系统分析了 PDBbind v2020 数据集，发现超过 95% 的结合口袋（6Å 范围内）含有可发生共价修饰的亲核性残基，提示大量可逆配体具有转化为不可逆抑制剂的潜力。在此基础上，CovalentLab 提出了一体化的共价药物设计流程（图2）：

图2. CovalentLab工作流程图

CovalentLab首先从共价位点识别与反应性预测出发，能够自动识别蛋白−配体复合物中具备共价修饰潜力的氨基酸残基，包括 Cys、Lys、Ser、Tyr、Asp、Glu、His、Thr、Arg 等九类亲核性位点，并利用基于蛋白质预训练模型 ESM-2、结合 LoRA 微调的共价结合位点预测模型，对各残基的反应活性进行定量预测与排序。随后，平台依据配体与目标残基之间的空间距离，筛选最优反应位点，并从210 种常见弹头片段库中选择合适的弹头自动进行结构连接，支持用户上传自定义共价反应弹头，从而实现针对特定氨基酸的个性化分子设计。最终，系统将自动生成所有可能的共价连接体，并根据对接对候选分子进行优先级排序，帮助研究者高效锁定最具潜力的共价抑制剂结构，实现从识别、构建到优化的一体化共价药物设计流程。

数据集构建

利用该平台，作者基于 302 个可逆蛋白−配体复合物 自动生成了逾10万个候选共价分子，覆盖 95 个靶点，构建了首个系统性共价药物设计数据集。该数据集全面整合了结构、空间、分子对接等多维特征信息，囊括多种共价结合类型与氨基酸反应位点，为后续的模型训练、反应可行性评估及虚拟筛选提供了高质量基础资源。

实验验证

基于 CovalentLab 平台，研究团队成功设计并验证了多个具有代表性的共价抑制剂，充分展示了该平台在不同靶点类型中的广泛适用性与实验可行性。通过平台生成的首个 TRK 共价抑制剂在质谱实验中表现出对 K544 位点极高的共价结合效率，并在二级质谱分析中证实其优异的选择性，同时对肿瘤细胞展现出显著的增效抑制作用（图3）。此外，研究者进一步利用平台的翻译后修饰模块成功设计出 GAC 共价抑制剂，同样在细胞实验中显示出强效抗肿瘤活性（图4）。整体结果表明，CovalentLab可高效驱动共价药物研发全流程（设计-验证），在激酶与水解酶两类关键酶体系中，均实证了共价分子设计的可靠有效性。

图3. TRK共价抑制剂及其生物活性评价

图4. GAC共价抑制剂及其生物活性评价

开放共享与应用前景

CovalentLab 平台与数据库已完全向公众开放，为药物化学、生物信息学与 AI 药物设计领域的研究者提供了可交互的共价药物设计环境。该系统通过 AI 驱动的反应性评估与全自动工作流，显著扩展了分子设计空间。

本研究受到国家自然科学基金（No. 82373718）、中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-1-2M-028）、2024年中国工业技术基础公共服务平台项目（GN2024-31-4700）、北京市自然科学基金（L248084）、中国医学科学院北京协和医学院中央高校基本科研业务费（3332025191）以及北京市科学技术协会青年科技人才托举工程（No. BYESS2024087）的资助。本研究所使用的计算资源由中国医学科学院生物医学高性能计算平台提供支持。

参考资料

One-Shot Rational Design of Covalent Drugs with CovalentLab, Xi Xue, Xiangying Liu, Xue Liu, Hanyu Sun, Shize Li, Kai Chen, Hanmiao Xu, Liangning Li, Chengxia Mao, Jingjie Yan, Peilan Yang, Baolian Wang, Tingjun Hou, Tingting Du, and Xiaojian Wang,

JACS Au.

DOI: 10.1021/jacsau.5c01161