Nat. Commun. | Flexynesis：面向精准肿瘤学的多组学深度学习整合工具包

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精准肿瘤学中的决策依赖于多模态分子信息的整合，但现有大多数基于深度学习的多组学整合方法缺乏透明性、模块化和可部署性，且通常局限于狭窄的任务范围。研究人员提出了 Flexynesis，一个端到端的深度学习工具包，支持数据预处理、特征选择、超参数优化和标记物发现。用户可在统一的接口下选择深度学习架构或经典机器学习方法，执行回归、分类和生存分析等任务，既可单任务训练，也支持多任务建模。研究人员展示了 Flexynesis 在药物反应预测、癌症亚型建模和生存分析等多种场景中的应用潜力。该工具已通过 PyPI、Guix、Bioconda 和 Galaxy Server 提供，降低了临床和前临床研究中使用深度学习整合多组学数据的门槛，使缺乏深度学习经验的研究者也能便捷使用。

癌症是一类复杂疾病，其发生与基因组异常紧密相关，涉及细胞死亡抵抗、免疫逃逸、组织侵袭及持续增殖信号等多种特征。与罕见单基因疾病不同，癌症等复杂疾病需要理解多个细胞调控层之间的交互关系，因此需要跨转录组、表观组、蛋白质组、基因组、代谢组和微生物组等层面的多组学整合。

目前，已有多项国际计划构建了大规模多组学数据库（如 TCGA、CCLE），为癌症及其他复杂疾病研究提供了丰富的分子数据。然而，现有的多组学整合工具存在诸多限制：

• 缺乏可复用性和适配性，很多研究仅提供零散脚本，难以在不同场景中复现；
• 缺少标准化操作流程，例如数据清理、特征选择与超参数优化；
• 功能局限，往往仅支持分类、回归或生存建模中的单一任务；
• 在某些场景下，经典机器学习（如 SVM、随机森林）甚至优于深度学习，但缺乏统一平台进行系统比较。

针对这些问题，研究人员开发了 Flexynesis ——一个灵活、模块化且可扩展的工具包，能够系统化支持多组学整合任务。

结果

单任务建模

研究人员展示了 Flexynesis 在三类任务上的应用：

• 药物反应预测（回归）：利用 CCLE 数据训练模型，预测拉帕替尼和塞卢美替尼的药物敏感性，在独立的 GDSC 数据集中取得了高度一致的预测效果。
• 癌症亚型分类：在多个 TCGA 队列中，Flexynesis 使用基因表达和甲基化数据高精度预测微卫星不稳定性（MSI）状态，即使不依赖突变数据，AUC 仍达 0.98。
• 生存分析：在低级别胶质瘤（LGG）与胶质母细胞瘤（GBM）患者数据上，模型基于 Cox 损失函数预测生存风险，结果显示高低风险组在 Kaplan-Meier 生存曲线上显著分离。

多任务建模

Flexynesis 支持同时预测多个临床变量。在转移性乳腺癌队列（METABRIC）中，研究人员分别建立了：

• 仅预测亚型标签的模型；
• 仅预测化疗状态的模型；
• 同时预测亚型与化疗状态的多任务模型。

结果显示，多任务模型能够在同一嵌入空间中清晰区分两个变量，提高了对临床特征的整体表征能力。

同时处理多个临床变量

在 LGG 与 GBM 队列中，研究人员同时预测年龄、组织学亚型和生存结局，模型嵌入结果能够层次化地反映三者关系，并识别出共同关键基因（如 IDH1、EGFR 等），验证了 Flexynesis 在多变量综合预测中的价值。

无监督与跨模态学习

Flexynesis 还支持无监督学习与跨模态预测：

• 无监督聚类：在 21 种癌症类型的 TCGA 数据中，Flexynesis 成功区分不同癌症类型，调整互信息分数达 0.78。
• 跨模态预测：利用 DepMap 数据，Flexynesis 将基因表达与蛋白序列嵌入结合，预测基因敲除依赖性得分，性能优于单一模态输入。

模型微调与药物反应标记物发现

研究人员表明，Flexynesis 可通过小样本微调显著提升跨队列预测性能。例如，在 TCGA 肿瘤样本到 CCLE 细胞系的迁移任务中，F1 分数由 0.16 提升至 0.8。

此外，Flexynesis 内置标记物发现模块，能够识别与药物反应相关的基因标记物。对于 8 种药物中的 6 种，模型成功捕捉到已知的临床可操作标记物，同时强调 RNA 表达与突变联合使用能显著提高预测性能。

系统化基准测试

研究人员设计了 14 个任务、222 个实验，比较不同模型架构、融合方式和调优策略。结果显示：

• 深度学习与经典方法性能相近，具体选择取决于任务；
• 不同融合策略（早期/中期）差异不显著；
• 微调在数据分布差异较大时更具优势；
• 在图神经网络中，SAGE 卷积方法略优于其他选项。

讨论

研究人员提出的 Flexynesis 并非全新的深度学习算法，而是一个将多种现有组件整合到统一框架中的工具包，核心贡献在于：

• 用户体验提升 ——标准化数据清理、特征选择、超参数优化与模型评估流程。
• 灵活性与适配性 ——支持多模态输入、多任务建模、监督与无监督学习、跨模态预测。
• 普适性 ——不仅适用于多组学数据，还可处理其他表格型数据。
• 可及性 ——开源发布，提供文档、示例数据和基准测试管道，方便研究人员快速上手。

虽然深度学习在部分场景中未必优于经典方法，但其在处理多任务、缺失标签、跨模态学习和迁移学习中的优势，使其在临床多组学研究中具备广阔前景。随着多组学测序成本下降与规模提升，Flexynesis 将进一步推动精准肿瘤学与复杂疾病研究的发展。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Uyar, B., Savchyn, T., Naghsh Nilchi, A. et al. Flexynesis: A deep learning toolkit for bulk multi-omics data integration for precision oncology and beyond. Nat Commun 16, 8261 (2025).

https://doi.org/10.1038/s41467-025-63688-5

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