Nat. Immunol. | AI 筛选发现 GSDMD 孔道阻断剂，可延缓细胞焦亡并减轻炎症反应

DRUGONE

细胞焦亡（pyroptosis）是一种由 Gasdermin D（GSDMD）孔形成驱动的炎症性细胞死亡过程，在机体抵御病原体与维持免疫稳态中发挥关键作用。然而，当焦亡失控时，会导致严重炎症反应和组织损伤。研究人员通过人工智能筛选策略，鉴定出一种能够有效阻断 GSDMD 孔形成的小分子化合物。该分子不仅在细胞实验中显著延缓了焦亡的发生，还在动物模型中缓解了炎症损伤，改善了生存率。机制研究表明，该分子通过直接结合 GSDMD 的关键结构域，抑制其 N 端片段聚集并插入细胞膜。该发现为焦亡相关疾病的治疗开辟了新思路，并验证了人工智能驱动药物发现的潜力。

细胞焦亡与多种疾病密切相关，包括败血症、自身免疫病和慢性炎症性疾病。焦亡的关键执行因子 GSDMD 在被炎性半胱天冬酶切割后，其 N 端片段能在膜表面形成跨膜孔道，导致细胞膜破裂，细胞内容物外泄，并触发强烈炎症反应。

目前，针对焦亡的治疗手段有限，多数研究集中于炎症因子或上游信号通路的干预，而缺乏直接作用于 GSDMD 孔形成的抑制剂。研究人员尝试通过人工智能驱动的分子筛选技术，寻找小分子来直接阻断 GSDMD 孔的形成，从而延缓焦亡过程并减轻炎症反应。

结果

人工智能驱动的小分子筛选

研究人员建立了深度学习结合分子对接的虚拟筛选平台，对数百万候选分子进行评估。通过多轮筛选与评分，最终筛选出数个与 GSDMD 结合潜力较高的小分子，其中一个候选化合物展现出良好的药代动力学性质与药物相容性。

在细胞模型中的作用

在巨噬细胞和其他免疫细胞实验中，候选化合物显著抑制了焦亡相关现象：

• 细胞膜完整性维持时间延长；
• 炎症因子（如 IL-1β）释放量下降；
• LDH 泄漏水平明显减少。

这些结果表明，该化合物能有效延缓焦亡发生并降低炎症反应强度。

在动物炎症模型中的验证

在小鼠急性炎症与败血症模型中，给予候选化合物处理的小鼠表现出：

• 炎症指标显著下降（血清炎症因子降低）；
• 组织损伤程度减轻（肝、肺病理切片损伤减轻）；
• 整体生存率显著提高。

这表明该化合物在体内同样具有抗炎和保护作用。

作用机制的解析

实验结合结果表明：

• 该化合物与 GSDMD 的关键结构域结合；
• 阻止了 N 端片段在细胞膜上的聚集；
• 延缓甚至阻止了孔道的形成过程。

这直接证明了其通过阻断焦亡核心环节实现抗炎作用。

讨论

研究人员提出，直接阻断 GSDMD 孔形成是一种全新的抗炎治疗策略，与传统的靶向炎症因子或上游信号通路的方法相比，能够更精准地控制焦亡过程。人工智能在分子筛选中的应用显著提高了药物发现效率，使得从候选识别到实验验证的周期大幅缩短。

这一发现的意义在于：

• 提供了治疗焦亡相关疾病（如败血症、自身免疫病）的新药物方向；
• 展示了 AI 在药物发现领域的加速潜力；
• 为未来进一步优化小分子结构、提高选择性与安全性提供了依据。

不过，仍需深入研究该化合物的长期安全性、不同病理条件下的适用性，以及是否会对其他 GSDM 家族成员产生非特异性影响。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Sun, J., Yang, J., Tao, J. et al. Delaying pyroptosis with an AI-screened gasdermin D pore blocker mitigates inflammatory response. Nat Immunol (2025).

https://doi.org/10.1038/s41590-025-02280-x

内容为【DrugOne】公众号原创｜转载请注明来源