FDA 公开征求对新型亚硝胺检测方法的反馈意见

美国 FDA 于 5 月 5 日在《联邦公报》上发布通告征求利益相关者对鉴别和检测药品和原料药（API）中发现的新型亚硝胺的方法的意见，以帮助为安全性评价提供指导。

这些新型亚硝胺也称为亚硝胺药物成分相关杂质（nitrosamine drug substance-related impurities，NDSRI）是一类与 API 具有结构相似性的亚硝胺。NDSRI 可以在药品的生产过程或有效期贮存期间产生。

FDA 指出，“NDSRI 给 FDA 带来了独特的科学和监管挑战，因为每个 NDSRI 都是针对具体 API的，并且可用于为安全性评价提供信息的具体化合物数据有限。此外，设计用于 NDSRI 鉴别的经过验证的检测方法以及修改现有检测方法以评估其致突变潜力，可能会需要新的科学考虑。”

2021 年 11 月，FDA 提醒公众注意 NDSRI 的存在

，并表示制药商可以使用与早期亚硝胺指南文件中所确定的相同的三步流程来确定 NDSRI 的存在。去年 10 月份，普享药协会在与 FDA 举行的会议上表示，在比预期更多的产品中检测到这类杂质。

在通知中，FDA 报告了迄今为止所了解的情况，并提供了一些可能缓解该问题的推荐解决方案。但很明显，FDA 也难以提供解决该问题的最佳信息。FDA 介绍了从其他申请人（包括 NDA 申请人和 ANDA 申请人）那里收到的机密信息所遇到的问题，以及公开共享这些信息的问题。这明确暗示了 FDA 正在通过要求业界合作并公开分享其对适当动物模型和其他测试的研究，寻求业界帮助解决这一问题，以获得各种亚硝胺杂质的适当可接受摄入量（AI）限度。

通知指出，NDSRI“可能对一系列待定或批准的 NDA 和 ANDA 产生影响。这从监管角度来说具有独特的挑战。”例如，仿制药申请人通常可能需要限定适用的美国药典专论中没有限制的杂质水平，或者没有参考上市药品推荐的可接受每日摄入量限制。

FDA 希望利益相关者在几个方面提供意见，包括哪些与亚硝胺相关的额外主题应该是 FDA 的优先事项，以及 FDA 在基于具体化合物优先评价 NDSRI 时应考虑哪些因素。此外，FDA 希望获得业界意见，关于应考虑哪些额外的缓解策略来减少 NDSRI 的形成，或如何消除这些杂质。

FDA 还希望业界就在制定 NDSRI 检测最佳实践时应考虑的科学和技术因素提供意见，例如，是使用 Ames 试验还是增强型 Ames 试验，或者跟进体外致突变性和体内转基因测试，以支持每日接受限度，或者是否应考虑额外的测试来评估致突变杂质。

作者：识林-椒