有望超越PD-1/L1抑制剂的新型肿瘤免疫药物，Y-traps

PD-1/L1等检查点抑制剂从轰动式的出现到逐渐改变肿瘤治疗方式，展现了肿瘤免疫药物的强大力量。随着各公司相关药物研发已进入白热化，研究的重点也从尚有一些治疗缺陷的第一代治疗方法转向如何进一步提高其疗效和持久性。近日，约翰·霍普金斯(Johns Hopkins)大学的一个研究小组开发了一种新型肿瘤免疫药物Y-Traps，通过更有效的调动免疫系统，获得比现有免疫检查点抑制剂更优的肿瘤治疗效果。相关研究发表在最近一期的《Nature Communications》上。

目前的肿瘤免疫药物主要通过抗体与免疫抑制分子如PD-1/PD-L1或CTLA-4结合，从而调动免疫系统进攻肿瘤细胞。其中的关键阻碍是调控T细胞(Tregs)的产生抑制了针对肿瘤细胞的免疫反应，而调控T细胞又受转化生长因子-β(TGF-β)的影响。

该研究小组由Atul Bedi教授领导，他们与擅长人工智能(AI)和机器学习的公司Insilico Medicine合作，利用该公司的软件进行了大量的路径探索研究。结果发现TGF-β信号通路的激活与生物标志物FOXP3的出现有关，并最终导致Tregs的产生。基于此，Bedi教授的团队开发了一种“抗体/配体分叉式”的设计，称为Y-trap。它包括一端的CTLA-4或PD-1抗体和另一端TGF-β的 “陷阱”——Trap结构(图一)，该设计既能发挥免疫治疗作用，又能调控TGF-β降低Tregs的产生，增加药效且降低耐药性。

图一 新型肿瘤免疫药物Y-traps的形象图(图片来自参考文章2)

“Y-trap不仅能够抑制CTLA-4或者PD-1的作用，还能破坏TGF-β的反馈回路，使得肿瘤细胞不再诱导产生和保持Tregs”，Bedi教授说道。“通过结合AI和机器学习，你可以利用不同的反馈效果来预测哪种Y-traps更适用于患者，更进步一说，Y-trap能够实现个体化医疗，而不是单纯依靠生物标志物来确定适用于某一群体”。

目前的研究仍然处于临床前阶段，研究人员使用老鼠模型来研究该肿瘤免疫疗法的药效。通常来说老鼠的肿瘤模型能够取得长期药效是很罕见的，但是通过使用AI结合药物设计，研究人员找到了抗体/配体的绝佳结构。他们称动物数据表明Y-traps的药效优于Roche的PD-L1抑制剂Tecentriq和Pfizer/Merck的Bavencio，效果和预后提升超过20%。

Bedi教授研究Y-traps已经有6年多了，刚开始受NIH的项目基金支持，随后他基于这一抗体/配体traps技术打造的平台建立了一家名为Y-Trap的公司。公司目前正引入种子基金来完善框架，未来将通过风投基金来创建成熟的生物技术平台，通过选择合作伙伴将技术应用于其他像传染病和衰老等疾病领域。

随着第一代免疫检查点抑制剂药物陆续进入市场，后来者的生存空间正逐渐被压缩。如果想在市场占有一席之地，就要想办法使产品具有独特的创新。对此，Bedi教授充满信心，他认为Y-traps疗法一定会在未来肿瘤免疫治疗中扮演重要的角色。

参考文章：

1. Bifunctional immune checkpoint-targeted antibodyligand traps that simultaneously disable TGFβ enhance the efficacy of cancer immunotherapy, Nature Communications.

2. Researchers develop new technology platform for cancer immunotherapy, EndPoints