不做实验，也能发文？不如试试这篇12分文章中的【新数据库】，先人一步快挖起来！

通过分析临床数据库的数据，对癌症患者进行预后分析，是临床医生/研究生发表文章的重要组成。但近年来，这种类型的文章越来越多，甚至已趋于饱和。这种情况下，该如何实现破局呢？

依小编来看，最终的解决办法是——提高数据创新性。但同样是数据分析，想要提高创新性并不容易，到底如何才能“脱颖而出”呢？

今天，小编将通过近期发表在肿瘤免疫学领域高水平期刊Journal for ImmunoTherapy of Cancer上的一篇文章Systemicinflammation shapes clinical outcomes in response to immune checkpoint blockadetreatment: moving toward optimizing antitumor immunity，来和大家讲述一下数据分析型文章的思路和提高点。

一、研究背景

以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫治疗彻底改变了肿瘤治疗的格局，但仅少数患者可从中获益。由于抗肿瘤免疫反应调控机制的复杂性和肿瘤的异质性，目前仍欠缺可有效预测ICI治疗效果的标志物。而传统方法有着较高的侵入性和有创性，且检测成本较高。因此，急需一种简单、无创且廉价的生物标志物预测作为ICI治疗预测的生物标志物。

中性粒细胞与淋巴细胞是免疫反应中最重要的组成部分之一，其比值已被报道可用于预测肿瘤预后。同时，由于其易获取、无创等优势，可能是肿瘤ICI治疗的一种简单有效的预测方法。

二、研究的创新性

1、预测结局

免疫治疗的有效性；免疫治疗是目前最热点的肿瘤治疗方式，有关于免疫治疗的临床数据分析及模型预测也是目前发文章的不二之选。

待选其他热点方向：淋巴结转移（细致型）、新辅助治疗（前沿热点，尤其是新辅助免疫治疗），靶向治疗（前沿热点）。

2、指标创新性

本文中所用指标为经典指标NLR，而我们在后续工作中可以采取创新性更高的指标，例如基因表达/突变量，外周血免疫细胞分群及比例，或者在临床工作中发现的其他指标，例如胆固醇/中性粒细胞（脂质代谢与炎症）等。

3、数据库创新性

这篇文章用到了比较新的肿瘤数据库：纪念斯隆凯特琳癌症中心数据。当然，还可通过数据库+自有数据分别进行分析及验证工作。

另外，可用于癌症临床数据分析的数据库还有：

（1）美国国家癌症数据库(National Cancer Database, NCDB)

网址：https://www.facs.org/quality-programs/cancer/ncdb；

（2）SEER 数据库 (Surveillance, Epidemiology, and End Results)

网址：https://seer.cancer.gov/

三、研究内容及逻辑技巧

为明确NLR代表的全身炎症反应与ICI治疗的临床结局的相关性，作者收集了来自于纪念斯隆凯特琳癌症中心含16种癌症类型的1714名患者的临床信息，并计算ICI治疗前的NLR比值，以总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）作为结局指标，评估NLR比值对ICI治疗效果的预测价值（图1）。

图1. 研究设计

第一步：首先要确定其研究设计，主要内容包括：样本采集、样本量、治疗手段、结局指标、分组信息。另外，需要选取创新性足够的指标进行分析，例如代谢结合炎症的胆固醇与中性粒细胞的比值等，同时还需要明确下一步建模所需的信息。

作者以NLR中位数（4.38）作为参考，对NLR连续值与OS及PFS风险函数比（HR）的非线性曲线进行建模，发现在NLR值单因素分析及包含性别、年龄、肿瘤分期、ICI药物类别及NLR比值的多因素分析中，NLR与ICI治疗后患者的OS及PFS呈现为“U型”相关性（图2）。

图2. NLR与HR值的相关性分析

第二步：前期准备步骤，这里必须明确待测比值（此处为NLR）与生存结局指标的相关性，即NLR与生存指标是线性相关或是非线性相关等因素，还需对其进行单因素与多因素COX分层回归分析，明确其效果。

由于NLR比值从0.3至88不等，作者将NLR比值分为低（12.0）三组，在各组中按比值细化亚组并进行Kaplan-Meier分析。

结果表明，NLR比值在2.00-2.99区间内患者的OS及PFS最佳；NLR 3.0时，NLR值越高患者生存越差（图3）。

图3. NLR值与ICI治疗后OS的相关性

第三步：具体分析NLR值在不同结局指标中的作用，此处分析了对总生存和无病生存的作用，因此需要画出生存曲线作为核心数据。工作建议补充其他结局指标，以丰富数据量，以OS,PFS,DFS，同时也可以进行亚组分析，比如说CPS评分不同程度的再次进行结局分析，会使得数据量更为充分。

为进一步明确NLR值对ICI治疗效果的影响，作者根据实体瘤反应评估标准（RECIST）V.1.1将治疗反应分为疾病进展（PD）、疾病稳定（SD）、部分缓解（PR）和完全缓解（CR）几个层次，并基于此计算客观缓解率（ORR）及临床获益率（CBR）。随后，将NLR水平分为9组，发现NLR水平与ICI治疗反应呈“U形”相关，且NLR值在2.0-3.0的患者ICI治疗反应最佳，其ORR为36.7%，CBR为64.2%（图4）。

图4. NLR值与ICI治疗反应的相关性

此外，NLR 30.00的患者结局明显较差，OS分别降低了50.41%和94.34%，PFS分别降低了59.64%和76.03%，ORR分别降低了51.95%和91.00%，CBR分别降低了44.74%和83.38%。

为明确NLR水平与ICI治疗效果之间的剂量依赖性，作者通过随机自举重采样法从1714例病例信息中抽取了1000例病例，探究了上述结果的变异性和可重复性。结果表明，与NLR在2.00-2.99组相比，当NLR3.0时NLR值越高都会导致OS、PFS、ORR及CBR这几个临床结局越来越差。

第四步：除生存分析外的其他结局指标，在此处，包括新辅助治疗中的指标有手术中病理样本的实体瘤反应评估标准（RECIST）分级，影像学分级，对其进行具体分析，可以从不同程度对结果进行分析。

为综合评估NLR值与ICI治疗反应的相关性，作者以NLR值为2.00-2.99组为参考，全面分析了不同性别、年龄、TNM分期、ICI治疗方法、TMB值与癌症类型亚组中NLR值对ICI治疗效果的影响。

结果表明，在所有亚组中，低NLR组（NLR 12）患者生存结局都明显较差（图5）。

图5. NLR值在不同亚组中对ICI治疗效果的影响

此外，亚组分析结果表明，对于低TMB组（≤10 mut/Mb），NLR在2.00-2.99的患者生存预后明显优于其他患者（图4）。

第五步：除分析外，为细化结论并进一步提高数据量及创新性，我们需要从不同亚组进行分析，分析不同临床病理特征亚组患者中NLR指标的预测效果。例如比较新颖的一些亚组分析：TMB负荷，病理分型，CPS评分等。

四、总结

总之，这项研究提出了一种基于血液中简单易得的NLR比值作为指导ICI疗法个体化治疗的新方法，并通过含16种癌症的大型临床队列对其进行验证，为肿瘤免疫治疗的临床决策提供了一种新策略。

而从发表文章角度来看，我们在类似研究中需要挑选有创新性的结局指标、分析指标和数据库，并严密完成以上五步分析，使我们的文章能够更上一层楼。

撰写：TS