Science Bulletin | 初级纤毛通过介导PD-L1的表达限制自身炎症

纤毛病是一类由纤毛异常而导致的多系统疾病，常出现视网膜退化、智力迟缓、肾脏功能异常、肥胖、骨骼发育不全等症状。重要器官的纤维化也是纤毛病的常见特征之一，而纤毛功能异常导致纤维化过程的分子机制仍不清楚。免疫细胞（包括T细胞）的浸润对纤维化的发生和恶化有实质性的影响。

近期，细胞生态海河实验室刘敏研究员与山东大学杨云帆教授的联合团队在Science Bulletin发表了题为“Primary cilia restrict autoinflammation by mediating PD-L1 expression”的研究，发现纤毛病变的组织呈现T细胞浸润和PD-L1表达减弱的表型。上皮细胞纤毛的缺失下调PD-L1的表达，进而导致周围T细胞活化。此工作揭示了自身炎症在纤毛病变中的功能。

为了确定纤毛缺失对自身免疫反应的潜在影响，作者通过向Ift88flox/flox; Ubc-Cre/ERT2的小鼠注射他莫昔芬，成功构建了IFT88条件性敲除（KO）的小鼠。其中，IFT88是一种关键的纤毛蛋白。他们的研究发现，IFT88-KO小鼠在老年时会出现肾脏和肝脏纤维化的表型。此外，在IFT88-KO小鼠的纤维化组织中可以观察到CD4+和CD8+ T细胞的浸润，以及肾脏中T细胞的激活增强。与野生型小鼠相比，IFT88-KO小鼠中PD-L1的转录水平和细胞表面的表达量都显著减少。IFT88-KO小鼠的肾脏、肝脏和肺中的PD-L1蛋白水平也明显降低。

在细胞水平上，他们发现在肾脏中肾小管上皮细胞（renal tubular epithelial cells， RTECs）的PD-L1表达水平最高。在mRTECs（永生化的小鼠肾小管上皮细胞系）中IFT88的缺失破坏了初级纤毛的结构，并在mRNA和蛋白水平上降低了PD-L1的表达，证明初级纤毛能够维持PD-L1的表达水平。使用ciliobrevin A或水合氯醛等药物在mRTECs中去除纤毛也下调了PD-L1的表达，表明初级纤毛在维持PD-L1表达方面确实起着重要作用。

PD-L1是一种免疫共抑制分子，可抑制T细胞的激活和增殖，并参与自身免疫疾病的调节。为了确定纤毛介导的PD-L1表达对T细胞的调节功能，作者在体外共培养了HK-2和T细胞，并证明HK-2细胞可以抑制T细胞的活性，而这种抑制效应在去除HK-2的初级纤毛后被显著缓解。这些发现表明初级纤毛在维持PD-L1的表达和限制T细胞增殖及激活等方面发挥了一定的作用。

综上所述，该研究揭示了纤毛在T细胞活化中的功能和分子机制，表明自身炎症在纤毛病变中的潜在功能，从而为相关疾病的治疗提供了新的策略和潜在靶点。

细胞生态海河实验室刘敏教授与山东大学杨云帆教授为该文共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金和国家重点研发计划项目的资助。