Cell：一个人仅从母亲继承了3个单位的线粒体DNA？揭开人类线粒体DNA突变的突变率、性质与传递

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

线粒体是细胞中的“能量工厂”，此外，它们还有着自己的基因组——线粒体DNA（mtDNA），mtDNA通常只通过卵子从母亲那里传递下来。每个个体在开始时都有数十万个mtDNA拷贝，这些拷贝来自母体携带的原始mtDNA的一小部分，这一过程通过所谓的“种系瓶颈”（germline bottleneck）机制实现，即在卵子产生过程中，只有一小部分原始mtDNA得以保留。

如果从母亲到孩子传递的大部分mtDNA拷贝携带有害突变，通常会导致一系列严重疾病，包括中风、2型糖尿病、肌肉疾病、失明和失聪。大约每5000人中就有一人因已知的有害mtDNA突变而患病。

然而，还有很多尚未确定其有害影响的mtDNA突变，因此，需要进行一项大规模的mtDNA突变研究，以更全面地了解其突变率和性质，以及对人类健康的影响。

2024年6月7日，安进（Amgen）旗下公司deCODE Genetics的科学家在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：The rate and nature of mitochondrial DNA mutations in human pedigrees 的研究论文。

该研究发布了迄今为止规模最大的有关人类种系线粒体DNA（mtDNA）突变情况及其在116663对母子中如何传递的研究，揭示了mtDNA突变的突变率、性质及母系遗传的特殊动态。

Kari Stefansson（左）和Agnar Helgason（右）为论文通讯作者，Erla Rut Arnadottir（中）为论文第一作者

该研究记录了mtDNA中的某些位置具有惊人的超突变性，包括众所周知会导致MELAS综合征的3243位有害A>G突变。该突变在2548个母系系谱中发生了15次，但由于其会对携带者的健康产生严重影响，因此该突变通常会在几代后消失。

针对系谱中诸多此类短期有害线粒体DNA突变的选择，该研究发现了强有力的综合证据。deCODE团队还报告了影响线粒体的广泛早期负选择的证据，这称为种系选择，即在卵母细胞发育过程中抛弃功能不良的线粒体DNA分子。最后，他们通过大量的系谱mtDNA突变传递得出了可靠的评估结果——个体平均仅从母亲身上遗传大约3个单位的mtDNA，这个数字小于先前研究得出的数字。

论文共同通讯作者Agnar Helgason表示，值得注意的是，卵母细胞携带的数十万个mtDNA仅来自母亲最初携带的大约3种mtDNA分子。这种极端瓶颈决定了mtDNA种系中的新突变会在短短几代内快速消失或固定。这在一定程度上是因为在卵母细胞发育的选择过程中，具有有害突变的mtDNA分子从种系中被去除导致的。

deCODE首席执行官、论文共同通讯作者Kári Stefánsson表示，这项研究让我们进一步了解了mtDNA基因组中核苷酸突变率异常变异的基础，甚至是同一位置不同等位基因之间的变异。不幸的是，正是一些致病突变的高度突变性使其如此普遍，因此它们也更容易被发现。不过，这些研究结果表明，许多导致人类疾病的罕见致病性线粒体DNA突变仍有待发现。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00531-2