​Nature最新研究：阿尔茨海默病多脑区单细胞分析图谱

1906年，德国医生阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）首次报告了一例具有进行性痴呆表现的患者，这位患者有时会把他当做陌生人，有时又会朝着他疯狂尖叫，变得精神错乱。这也就是后来以他的名字命名的阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）。

Alois Alzheimer在该患者去世后解剖了其大脑，发现整个大脑的神经元之间布满了深色的斑块，而在死亡的神经元中，又有像线团一样缠结在一起的纤维。自此之后，斑块与缠结这两个病理特征成为诊断阿尔茨海默病的重要依据。一直以来阿尔茨海默病是全球痴呆症的主要原因，但是目前关于其在不同脑区中的单细胞水平的病理进展仍然不可知。

近日，美国Broad研究所Manolis Kellis研究组与Li-Huei Tsai研究组合作在Nature上发表了文章Single-cell multiregion dissection of Alzheimer’s disease，利用单细胞转录组对阿尔茨海默病患者大脑不同区域单细胞水平的变化进行了分析。

作者们通过这一大规模的脑区分析，共鉴定出了76种详细注释的细胞类型，其中包括区域特异性星形胶质细胞、兴奋性神经元和抑制性中间神经元等等，发现络丝蛋白（Reelin）信号通路参与调节神经元易损性，并开发了鉴定阿尔茨海默病中细胞特异性基因模块改变的方法，用来识别和鉴定阿尔茨海默病中病理相关的转录组差异。这一图谱为研究衰老人类大脑提供了全面的工具，为阿尔茨海默病病理特征、分子水平的响应等提供了新的见解。

图1 对阿尔茨海默病患者进行单细胞核转录组分析

该文章的作者们通过收集48个老年人类大脑样本对阿尔茨海默病患者大脑中6个不同脑区中单细胞水平的变化进行了分析，发现阿尔茨海默病患者脑中容易受到病理损害的神经元细胞类型，并对不同脑区中的小胶质细胞以及星形胶质细胞等基因表达差异进行了检测，同时发现病人体内Reelin信号通路的基因表达发生了显著降低，并在小鼠模型中对这一变化进行了更为详细的刻画。这一工作为阿尔茨海默病患者脑中不同神经元类型的研究提供了一个丰富的资源。作者们将该单细胞分子图谱构建成了一个交互式的网络平台，为更多的生物医学研究提供查询平台。

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