哈佛MIT团队用果蝇做了件大事：全基因组筛出阿尔茨海默关键病因

在面对阿尔茨海默病这一全球最常见的神经退行性疾病时，科学家始终在追问一个关键问题：神经元为什么会逐渐死亡？

2025年5月20日，哈佛大学与麻省理工学院（MIT）联合发表的一项重磅研究，登上《Nature Communications》（IF:14.7）。

研究团队用果蝇做了件大事，他们对5000多个基因逐一敲低，进行全基因组筛选，并结合人类大脑的多组学数据，绘制出阿尔茨海默病神经退行的关键通路图谱，揭示了神经元死亡的核心机制与潜在药物靶点。

研究亮点一览

1、首次完成阿尔茨海默病相关的全基因组神经元衰老筛选

2、多维度、多物种、多组学数据融合分析

3、揭示神经元死亡路径：tau毒性 + DNA损伤 + 细胞周期重启

4、果蝇模型 + 人类iPSC神经元CRISPRi系统双重验证

5、提出MEPCE、HNRNPA2B1、CSNK2A1、NOTCH1四大关键干预因子

一、用果蝇筛全基因组，到底发现了什么？

研究团队在果蝇神经元中系统性敲低5261个基因，通过观察其在30天老化过程中的脑组织病理变化，筛选出198个与神经元退行密切相关的关键基因。

最引人注目的是，他们不仅命中了阿尔茨海默病的经典遗传因子——APP 和 presenilin（PSN），更发现了一系列此前从未与该病明确相关的新基因。

二、多组学整合，从果蝇延伸到人脑

筛选只是开始。研究团队进一步将这些命中基因与人类大脑的真实数据进行整合。

1、果蝇模型的蛋白质组、磷酸化组、代谢组

2、人类阿尔茨海默病患者的皮层神经元RNA-seq表达和eQTL数据

3、已发表的GWAS、蛋白组、脂质组等数据

最终，他们利用一种叫Prize-collecting Steiner Forest（PCSF）的网络算法，构建了一个高度整合的“神经元退行网络模型”，勾勒出阿尔茨海默病中多个可能的分子攻击路径。

三、四个关键基因，揭示神经元走向死亡的机制

1、HNRNPA2B1 与 MEPCE：tau蛋白毒性的助燃剂

在果蝇模型中，敲低这两个基因显著增强tau蛋白的毒性反应，视网膜组织严重退化。

在人类神经元中，其表达下降与突触功能和电子传递链下调相关，提示它们是tau病理的重要调节因子。

2、CSNK2A1 与 NOTCH1：神经元DNA修复的守门人

这两个基因调控DNA损伤修复路径，尤其与双链断裂相关。

在果蝇脑和人类iPSC神经元中，敲低它们会显著增加DNA损伤，激活不正常的细胞周期重启，而这是神经元走向死亡的按钮。

四、从tau毒性到DNA断裂，一幅神经元退行的系统图谱浮出水面

研究通过跨物种、多通路数据融合，不仅捕捉到了tau、突触、线粒体等经典阿尔茨海默病路径，还揭示出多个此前被忽视的新机制。

1、NOTCH信号通路：与APOE、γ-分泌酶、tau存在直接连接

2、细胞周期异常重启：可能由CSNK2A1调控的DNA损伤累积触发

3、代谢紊乱通路：脂质代谢、氨基酸代谢、胆碱通路均出现异常

这项研究真正体现了系统生物学的力量，不是盯着一个基因看死，而是构建网络，理解整个细胞如何在衰老和病理中逐渐失控。

这些发现极大丰富了我们对阿尔茨海默病的分子理解，为下一阶段的靶点开发与药物筛选提供了系统级的图谱参考。

对于阿尔茨海默病而言，这意味着一种新的研究范式正在到来：从全景式筛查 到精准靶点锁定 最终指向干预治疗。

来源：Leventhal MJ, Zanella CA, Kang B, Peng J, Gritsch D, Liao Z, Bukhari H, Wang T, Pao PC, Danquah S, Benetatos J, Nehme R, Farhi S, Tsai LH, Dong X, Scherzer CR, Feany MB, Fraenkel E. An integrative systems-biology approach defines mechanisms of Alzheimer's disease neurodegeneration. Nat Commun. 2025 May 20;16(1):4441. doi: 10.1038/s41467-025-59654-w. PMID: 40393985; PMCID: PMC12092734.‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍