Nature | 新型人类肠道免疫类器官模型助力炎症性疾病研究

引言

虽然类器官模型在模拟上皮细胞功能方面取得了巨大成功，但它们缺乏组织驻留免疫细胞，无法捕捉器官水平的生理过程，限制了其在研究免疫相关疾病和药物开发中的应用【1】。肠道黏膜免疫系统是人类体内最大的免疫细胞库，在维持肠道稳态和防御病原体方面发挥着至关重要的作用【2】。肠道炎症与多种疾病相关，包括自身免疫性疾病、癌症和感染性疾病。目前，将黏膜淋巴细胞群引入类器官模型的尝试尚未成功，限制了肠道炎症研究的进展。组织驻留记忆T细胞 (TRM) 是具有抗原经验的 T 细胞群体，永久性地定植在肠道黏膜中，提供前线防御【3】。由于其缺乏再循环的特性，因此，TRM细胞是稳定整合入类器官模型的理想淋巴细胞类型。

近日，来自瑞士人类生物学研究所的Nikolche Gjorevski，J. Gray Camp和Lauriane Cabon研究团队合作在Nature杂志上发表题为Human organoids with an autologous tissue-resident immune compartment的研究论文，该研究构建了一种包含组织驻留免疫细胞的人源肠道免疫类器官模型，并利用该模型研究肠道炎症的机制和开发治疗方法。

首先研究人员成功构建了人类肠道免疫类器官 (IIOs)，该类器官包含自体组织驻留记忆 T 细胞 (TRM)，并模拟了肠道上皮细胞和免疫细胞之间的相互作用。TRM细胞能够主动侵入类器官并整合到上皮屏障中，形成IIOs，从而在体外重建了肠道组织中的免疫微环境。

单细胞转录组分析显示，IIOs中的TRM细胞与肠道内淋巴细胞 (IELs) 具有相似的转录特征，包括缺乏淋巴结归巢受体、高表达肠道归巢和整合因子以及缺乏细胞毒性颗粒。TRM 细胞在 ECM 中表现出动态的迁移行为，而外周血T细胞则相对静止。上皮细胞的存在进一步增强了TRM细胞的迁移能力，并促进了其向上皮层内的整合。

研究人员使用靶向上皮细胞粘附分子 (EpCAM) 的双特异性T细胞结合剂 (TCB) 处理IIOs，发现TCB可以剂量依赖性地诱导上皮细胞凋亡。TCB处理后，TRM细胞被激活并表达细胞毒性分子，如穿孔素和颗粒酶B。IIOs中TRM细胞的转录组动态与患者体内药物诱导的结肠炎相似，包括细胞毒性CD8+T细胞的出现和调节性T细胞的减少。

通过进一步分析，研究人员发现TCB处理后，CD4+辅助性T细胞1 (TH1) 群体首先被激活并产生细胞因子，随后自身也转变为细胞毒性状态。TH1细胞通过分泌多种信号因子，如 IFNγ和TNF，来指导B细胞和CD8+T细胞的激活和分化。TNF 阻断和 Rho 信号通路抑制剂可以有效地抑制TCB诱导的肠道炎症，表明这些通路是潜在的治疗靶点。

总之，该研究成功构建了包含自体 TRM 细胞的 IIOs，并证明了其在模拟肠道炎症和评估药物毒性方面的潜力。研究发现，TCB 处理后，TRM 细胞会被激活并导致上皮细胞凋亡，其转录组动态与患者体内药物诱导的结肠炎相似。进一步分析揭示了 TCB 诱导的炎症机制，并发现 TNF 阻断和 Rho 信号通路抑制剂可以有效地抑制 TCB 诱导的肠道炎症。IIOs 的开发为研究肠道免疫反应和开发新的治疗方法提供了新的工具，并有助于深入了解药物对肠道的影响。

1. Schutgens, F. & Clevers, H. Human organoids: tools for understanding biology and treating diseases. Annu. Rev. Pathol. 15, 211–234 (2020).

2. Gray, J. I. & Farber, D. L. Tissue-resident immune cells in humans. Annu. Rev. Immunol.40, 195–220 (2022).

3. Masopust, D. & Soerens, A. G. Tissue-resident T cells and other resident leukocytes. Annu. Rev. Immunol. 37, 521–546 (2019).

排版|探索君