北大研究揭示：适度跑步锻炼可以延缓肌肉衰老

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2025年5月19日，北京大学与中国科学技术大学联合团队在国际权威期刊《Advanced Science》上发表了一项关于组蛋白乳酸化（histone lactylation）与细胞衰老、骨骼肌老化之间关系的重要研究成果。该研究表明，组蛋白乳酸化水平在细胞和组织衰老过程中显著下降，并通过调控DNA修复和蛋白质稳态相关基因发挥延缓衰老的作用。

此外，研究还发现，适度运动可以提升糖酵解代谢，从而恢复组蛋白乳酸化水平，改善肌肉功能，为抗衰老干预提供了新的理论基础和潜在策略。

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研究人员首先利用多种人类和小鼠细胞模型，包括IMR90人肺成纤维细胞、MEF小鼠胚胎成纤维细胞以及HUVECs人脐静脉内皮细胞，构建了复制性衰老模型。他们发现：

在所有模型中，多个组蛋白H3位点的乳酸化修饰（如H3K9la、H3K14la、H3K18la）均明显减少；这些乳酸化修饰主要富集在基因启动子区域，在衰老过程中显著降低；同时，细胞内乳酰辅酶A（lactyl-CoA）这一乳酸化的关键前体物质也显著减少。

这些结果表明，组蛋白乳酸化水平的下降是细胞衰老的一个重要特征。

进一步研究发现，细胞衰老过程中糖酵解能力减弱，这直接导致乳酸和乳酰辅酶A水平下降，进而影响组蛋白乳酸化修饰。为了验证这一点，研究人员采用低氧环境（3% O₂）来增强糖酵解：

低氧处理显著提升了IMR90和MEF细胞的糖酵解水平，同时提高了乳酰辅酶A和组蛋白乳酸化水平；使用糖酵解抑制剂2-DG则逆转了这种效应，说明糖酵解通量是维持组蛋白乳酸化水平的关键因素。

此外，敲低乳酸脱氢酶A（LDHA），一种促进乳酸生成的关键酶，也会加速细胞衰老，表现为p16/p21表达升高、SA-β-gal染色增加等。

通过对CUT&Tag和RNA-seq数据的整合分析，研究人员发现：组蛋白乳酸化主要富集在细胞周期、DNA复制与修复相关基因的启动子区域；在衰老过程中，这些区域的乳酸化水平下降，导致相关基因表达下调；而在低氧条件下，这些基因重新被乳酸化修饰并激活，有助于维持细胞增殖能力和DNA稳定性。

例如，KIF11、CDT1、LIG1、FANCC等多个与细胞分裂和DNA修复密切相关的基因都受到组蛋白乳酸化的调控。

研究人员还探索了调控组蛋白乳酸化的关键酶：p300是一种可能的“乳酸转移酶”，其抑制剂A485可显著降低组蛋白乳酸化水平，并加速细胞衰老；HDAC家族则可能参与去乳酸化过程，使用HDAC抑制剂MS-275同样导致组蛋白乳酸化减少及细胞衰老加快。

这些发现表明，组蛋白乳酸化是一个动态可调的过程，其调控机制有望成为抗衰老治疗的新靶点。

研究团队进一步观察了老年小鼠（20个月龄）的多个器官，发现骨骼肌中的组蛋白乳酸化水平显著低于年轻小鼠（3个月龄）。具体表现为：H3K9la修饰集中在基因启动子区减少；snRNA-seq显示，老年肌肉中存在21种不同类型的细胞，其中大多数细胞类型都表现出糖酵解能力下降；DNA修复和蛋白稳态相关通路的表达同步下调。

这表明，组蛋白乳酸化水平的降低不仅发生在细胞层面，也在组织层面影响着机体的老化进程。

最引人注目的是，研究人员发现适度跑步锻炼可显著提升小鼠骨骼肌中的糖酵解活性，进而恢复组蛋白乳酸化水平。这种改变带来了以下积极影响：激活了DNA修复和蛋白稳态相关基因；改善了肌肉的功能状态；延缓了肌肉组织的衰老迹象。

这为“运动抗衰老”提供了分子层面的解释，也为开发基于代谢调控的抗衰老疗法提供了依据。

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这项研究首次系统地揭示了组蛋白乳酸化在细胞衰老和组织老化中的关键作用，并指出其可通过调控代谢途径进行干预。未来的研究方向可能包括：探索组蛋白乳酸化作为衰老生物标志物的潜力；开发靶向乳酸化相关酶的小分子药物；将这一机制应用于其他组织或系统的抗衰老研究。

总的来说，这项研究不仅加深了我们对衰老机制的理解，也为实现延长健康寿命（healthspan）的目标开辟了新的路径。

参考

Meng, Fanju, et al. "Histone Lactylation Antagonizes Senescence and Skeletal Muscle Aging by Modulating Aging‐Related Pathways." Advanced Science (2025): 2412747.