嵌套自我：产前发育中的自组织和共享马尔可夫毯

Nested Selves: Self-Organisation and Shared Markov Blankets in Prenatal Development in Humans

摘要

免疫系统是人体器官功能的重要组成部分。本文阐述了怀孕期间，一个生物系统与另一个生物系统之间的自组织关系。怀孕是人类化身的基本状态，也是我们物种进化和保护的关键一步。虽然不是所有的人都能怀孕，但我们在另一个人体内出现和成长的初始状态是普遍的。因此，怀孕状态并不涉及某些人，而是所有人。事实上，妊娠中的等级关系反映了胚胎中更早的自我生成过程，通过该过程，单个胚盘中的个体数量由细胞间的相互作用动态决定。怀孕期间两个自组织系统之间的关系和相互作用可能在理解人类生物自组织本质上起着关键作用。具体来说，除了为我们提供自我意识的神经/大脑系统之外，我们还考虑了免疫系统在生物自组织中的作用。我们研究了怀孕的复杂情况，其中两个免疫系统需要协商资源和信息的交换，以维持嵌套系统的可行的自我调节。最后，我们从主动推理的角度提出了一个机制的建议——该机制支撑了怀孕期间两个自组织系统之间的复杂关系，重点是共享马尔可夫毯。

Abstract

The immune system is a central component of organismic function in humans. This paper addresses self-organisation of a biological system in relation to — and nested within — an other biological system in pregnancy. Pregnancy constitutes a fundamental state for human embodiment and a key step in the evolution and conservation of our species. While not all humans can be pregnant, our initial state of emerging and growing within another person’s body is universal. Hence, the pregnant state does not concern some individuals, but all individuals. Indeed, the hierarchical relationship in pregnancy reflects an even earlier autopoietic process in the embryo by which the number of individuals in a single blastoderm is dynamically determined by cell-cell interactions. The relationship, and the interactions between the two self-organising systems during pregnancy may play a pivotal role in understanding the nature of biological self-organisation per se in humans. Specifically, we consider the role of the immune system in biological self-organisation in addition to neural/brain systems that furnish us with a sense of self. We examine the complex case of pregnancy, whereby two immune systems need to negotiate exchange of resources and information in order to maintain viable self-regulation of nested systems. We conclude with a proposal for the mechanisms—that scaffold the complex relationship between two self- organising systems in pregnancy—through the lens of the Active Inference, with a focus on shared Markov blankets.

1简介:一个生物系统嵌套在另一个生物系统中的自组织现象

什么是“自我”以及它如何与身体和大脑过程相关的问题吸引了大量的经验和理论的解释(加拉格尔2000；参见Northoff等人，2006年；Quin等2021作综述)。最近的工作提出了一个理解自我的生物学框架(里昂2020；莱文2021)。它始于这样一种认识，即人体——生物自组织系统，由在不稳定和不确定的环境中生存、繁荣和繁殖的需要所驱动——产生于胚胎发生过程中细胞的合作和竞争行为。在胚胎发生过程中，在细胞水平的能力朝着整个身体的解剖学、生理学和行为规范扩大的过程中，成人身体由曾经是个体生物体本身的药剂材料(即细胞)形成。因此，从根本上说，我们是通过一个多尺度的机构架构创建和维持的(Levin，2022)。

然而，在关注人类自我时，以前的方法往往忽略了一个基本事实，即人体首先在另一个人体内发育(Ciaunica等人，2021年)。也就是说，发展中的自组织人类有机体的最接近和最原始的环境是另一个生物自组织系统——即母亲的身体。

怀孕是人类化身的基本状态，也是我们物种进化和保护的关键步骤。虽然不是所有的人都有怀孕的能力，但在另一个人的身体里出现和成长的状态是普遍的。因此，怀孕状态并不涉及某些人，而是所有人。因为怀孕状态在这个意义上是普遍的，所以有理由预期怀孕期间两个自组织系统之间的过程和相互作用可能在建立人类生物自组织本质上起着关键作用。因此，我们需要解决一个生物系统相对于另一个生物系统的自组织问题。

自组织的开创性概念最初是在控制论领域形成的(阿什比1947；Foerster 1960)并随后扩展到各个学科，包括物理学(Haken 1983)、生物学(Camazine 2003Bell & Deater-Deckard，2007)和神经科学(Kelso 1997弗里斯顿2010；Tognoli & Kelso 2014)。自组织通常被定义为物理和生物系统中时空秩序或模式形成过程的自发出现，这是其组件与环境相互作用的结果(Camazine等人，2001；Seeley 2002，Rosas等人2018)。全球较高层次系统的性质来自于——并依赖于——其较低层次组件的相互作用。例如，当风吹过均匀的沙面时，由于重力和风速共同作用于沙粒，会出现规则间隔的范围(参见图1)(Forrest和Haff，1992年)。反过来，沙子的表面决定了空气的流动，形成了报告。因此，自组织需要自下而上和自上而下的因果关系(Ellis等人，2011年)，这反映在通知中

1在本文中，我们将交替使用术语“孕妇”和“母亲”,而不考虑其自我认同的性别。

协同学中的奴役原则(Haken & Portugali，2016)或动力系统理论中的中心流形定理(Carr，1981)中隐含的因果关系。

然而，生物组织不仅仅是涌现的复杂性。它基本上由嵌套的目标寻求(稳态和异态)代理组成，范围从分子途径到整个器官系统及其他。这些不仅表现出复杂的行为，而且还通过导航(具有不同程度的能力)各种空间(除了熟悉的行为空间之外，还包括转录、生理和解剖空间)来具体地最小化和最大化各种数量并解决问题(Fields & Levin，2022)。

图1–风在沙子中引起的波纹，风是由沙子形成的

人体是生物系统，与所有其他物理系统共享在时间和空间中被实例化的属性(例如，我们的身体在给定时间占据空间中的给定位置和体积)。然而，与沙粒等物理物体不同的是，活生物体往往通过自我组织来避免熵耗散(薛定谔1956年)；其(明显的或明显的)目标是将他们的内部和感觉状态维持在一定的范围内，从而表现出体内平衡(Friston 2005)。

体内平衡通常被定义为“生物体对其体液的化学成分和内部环境的其他方面的调节，以使生理过程能够以最佳速率进行。它包括通过感受器监测外部和内部环境的变化，并相应地调整体液的成分；排泄和(渗透)调节在这个过程中很重要”(Martin和Hine 2000)。生物系统也扩展了这一基本方案，以实现异体移植(McEwen 1998舒尔金&斯特林2019)，以及顺势疗法(松下&金子2020；Colditz 2020)，它使有机体能够在处理其环境和自身成分时发挥更积极的作用。

生物自组织系统的动态平衡关键取决于其与环境互动的能力，因此无法脱离环境实现。从物理学的角度来看，生物系统是一个开放的系统，可以达到非平衡(或远离平衡)的稳态。变构或预期稳态控制通常被定义为一个过程，通过该过程，主体选择(将最有可能)带来期望的感官结果的行动，明确或隐含地修改环境的因果结构，以保证期望的结果在未来重现(Sterling 2012)。从物理学家的角度来看，这些期望的状态就是系统或主体所特有的状态，即系统自组织的一组吸引状态(Crauel & Flandoli，1994；弗里斯顿，2013；Kwon & Ao，2011年)。

生物自组织包括复杂的现象，如混沌、分叉、模式化、耗散、同步(Prigogine & Nicolis 1967Kapitaniak & Jafari 2018莱文2021)。在其开创性的工作中，生物学家Maturana和Varela (1987)提出了“自生”的概念来描述生命系统的最小自组织，重点是单细胞生物体的代谢自生产和稳态调节。

至关重要的是，自组织自治系统在组织上是封闭的，因此在过程本身的生成和实现中，过程网络递归地相互依赖(Rosen 2005)。然而，生命系统中的自组织必须以界定内部空间的边界的出现为特征:自我的边界(Pradeu 2009Levin 2021a)，同时保持state对其周围环境的开放和耦合(Palacios et al. 2017)。因此，被赋予“开放”边界的动态系统可以被描述为一个自组织系统，努力保持其功能和结构的完整性。

然而，当前生物自组织方法的一个基本但被忽视的方面是，人体首先在另一个人体内发育(Ciaunica等人，2021)。即:一个发展中的自组织人类最接近、最原始的环境是另一个生物自组织系统(即母亲的第二身体)。

最近的工作强调了发展观点的重要性——通过将自组织视为过程共体现和“共体内平衡”( Ciaunica等人，2021年)。这项工作建立在这样一个理念上，即虽然体内平衡和异态平衡在概念上是不同的，但这两个过程在一个动态循环中是内在耦合的，就像一枚硬币的两面。的确，人体是动态的开放系统，依赖丰富的环境资源和社会互动来实现生存和繁衍。共稳态已被定义为通过他人的稳态和异稳态耦合状态进行稳态自我调节的过程(Ciaunica等人，2021)。事实上，正常的形态发生包括大量的合作和竞争亚单位(Gawne等人，2020；Smiley & Levin，2022年)，它们在组织内部和组织之间相互作用。

人们普遍认为，人类的生物自组织是由自然选择精心安排的(Parrish et al . 1999玻璃，2005；Kirscher，Gerhart，2005)——还包括环境——对发育、代谢、免疫和内分泌过程的反应(Koban等人，2021)。然而，人类产前发育中两个免疫系统之间的联系，以及这种联系如何与自我组织——以及自我和其他分化——相关联，在很大程度上仍未被探索。在本文中，我们提出了一个与免疫系统有关的子宫内自我组织的分析。从理论的角度来看，我们考虑嵌套的自我是如何相互作用和相互独立的，以保持微妙的自我调节平衡。

本文的结构如下:第2节除了中枢和外周神经系统之外，还强调了生物自组织中的免疫系统。在第三节，我们看看怀孕的复杂情况；由此两个免疫系统需要协商和交换资源和信息。第4部分提出了一个机制的建议，强调了怀孕期间两个自组织系统之间的复杂关系，通过共享马尔可夫毯诉诸于主动推理。

2在本文中，我们将交替使用术语“孕妇”和“母亲”,而不考虑他们自我认同的性别。

2谁跟踪自我模型中的“自我”？大脑免疫网络串联

自我是如何从细胞中出现的？解决这个问题的一个潜在方法是根据主动推理，即感知行为的过程理论(Friston et al .，2017)，这是一类形式化过程的方法之一，通过这些过程，独立的亚单元(如细胞)生成一个高阶系统，该系统具有功能统一的目标、记忆、偏好和其他认知能力，并且不存在于其组件中(Levin，2019，2020，2021)。主动推理试图将生物有机体在不可预测的环境中持续生存的能力正式化。主动推理是自由能原理(FEP) (Friston 2005)的应用，它是薛定谔(1956)的开创性思想的正式化和扩展，该思想认为活生物体避免熵，将自身维持在最佳(即特征)状态集内。这种“自我组织”保证了生存和潜在的繁衍。生存驱动的约束在进化过程中作用于大脑，并且不能与作用于身体的约束分开。因此，生理稳态平衡的控制必须构成大脑功能的“目的”或约束(Cannon，1929)。这种控制长期以来一直被认为涉及由反馈驱动的反射样动作(包括运动、内分泌、免疫和自主过程)以及由此产生的“预测误差”——预期身体状态(即平衡或稳态设定点)与身体内部感觉输入信号所指示的实际水平之间的差异(Modell等人，2015年)(Feldman，2009年)。

FEP需要冯·亥姆霍兹(2005)的开创性思想，即大脑通过知觉推理构建自我和世界相关的感官输入的心理表征。先验约束自动塑造由传入的感官信息告知的感知。这一想法启发了现代感知方法，如假设检验或预测处理(PP)(Rao & Ballard 1999；克尼尔和普热2004年；弗里斯顿2005)(格雷戈里，1968，1980)。我们此时此地的感知受到先前事件和经验的影响，这一观点最近得到了哲学和神经科学中PP（Predictive Processing）框架支持者的大力支持和关注(Clark 2013Hohwy 2013)(Hohwy 2020)。当然，鉴于神经和非神经过程之间的基本守恒，这些相同的概念现在已经扩展到大脑以外的身体系统的形态发生和控制(Friston等人，2015；Pezzulo等人，2021年；Pezzulo & Levin，2015；皮奥-洛佩斯等人，2022年)。

在这个框架内，有人提出，在最大化自我模型证据的游戏中，具身代理人充当自我模型系统(Limanowski & Blankenburg 2013Apps & Tsakiris 2014赛斯2013；Limanowski和Friston 2018Hohwy 2014)。在这个框架内，自我模型以一种动态的和层次化的方式组织起来。关于具体自我(和外在世界)的先验信念产生预测，这些预测通过自上而下(向后)的联系传递到较低的层级。自底向上(前向连接)返回预测误差，以更新先前的信念——成为后验信念——直到预测误差被随后的信念更新所解释。在层级设置中，这使得层级最低级别的感觉输入能够通过预测被吸收

3术语“先验信念”、“期望”、“预测”在这里可以互换使用。

在生成预测的世界模型下进行处理。根据这一观点，后验信念4是关于任何层级的感觉输入的原因的假设，因此依赖于(1)关于自我和世界的先验信念和(2)从变化的环境中收集的当前感觉证据。对有关自我不同方面的丰富文献进行全面综述超出了本文的范围(参见Allen & Friston 2016诺瑟夫等人。2006;Quin等人2020年的综述)。

在这里，我们从一开始就探索这样一个观点，即我们的大脑接收到的最具“新闻价值”和先见之明的信息是与自我相关的信息。通过维持和调节生物体(人体)的生理需求和完整性，最基本的感官层面的知觉和感觉输入具有内在的自我中心性和“自私性”(Seth & Tsakiris，2018；Ciaunica & Crucianelli，2019)。

然而，至关重要的是，对环境变化的适应性反应不仅需要通过神经系统，还需要通过生物系统多个组织水平的代谢、细胞和免疫处理进行灵活调整(Lyon 2020)(Markose 2022)。事实上，在细胞有机体水平上处理自我相关信息的一个基本机制是免疫系统。“大脑的特权”不是其长期假设的与免疫系统隔离的结果的想法(Schwartz等人，2022年)在健康和疾病的认知神经科学和神经生物学的当前方法中获得了牵引力:例如(Bhat等人，2021年)。

例如，Ciaunica，Shmeleva & Levin (2023)最近提出将免疫加工作为在不断变化的环境中补充神经元自组织和适应加工的关键因素。要理解自组织系统的出现，需要解决神经元如何与其他类型的细胞(如免疫细胞)协同工作，以从整体上服务于生物自组织和人类有机体的适应性行为(Schwartz等人，2022；恰乌尼卡、什梅列娃和莱文2023)。关键思想是免疫系统的发展先于并补充大脑神经网络，以实现人类有机体的成功自组织和适应。因此，理解自我模型可能需要从以神经为中心的观点中走出来，考虑身体中的不同系统，这些系统为生物系统的最佳自我组织提供服务(Ciaunica，Shmeleva & Levin 2023)。

这种方法与Schwartz及其同事(2022)最近的工作相一致，他们提出了大脑免疫网络“生态系统”的想法。脑免疫网络“生态系统”；即“这个免疫网络的细胞成分与大脑的非免疫细胞——神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞——一起构成了一个具有‘生态系统’特性的功能结构，其特征是免疫细胞的相互依赖部分在物理连接的微环境中相互作用，从而有助于提高中枢神经系统在日常活动持续中断时的稳定性和弹性。”(施瓦茨及其同事(2022:1)

以前，大脑被认为是一个独立的器官，负责自身的免疫保护，并配备有小胶质细胞，充当内部免疫哨兵。然而，正如施瓦茨及其同事指出的，中枢神经系统(CNS)修复(谢赫特尔等人，2013年)和高级大脑功能(齐夫等人，2006年)已被发现依赖于适应性和先天

这里的4个信念读作贝叶斯信念；即由突触活动和功效编码的非命题概率信念。

免疫细胞，来源于循环系统。这些发现开启了对大脑中包含适应性免疫细胞的区域的搜索，适应性免疫细胞被认为能够从远处影响大脑。有趣的是，边界结构的发现——修复性免疫细胞可以通过它进入大脑而不突破血脑屏障(谢赫特尔等人，2013)——为中枢神经系统和免疫网络之间的复杂关系打开了一个新的窗口。

对这种方法的详细讨论超出了本文的范围。然而，我们保留了一个关键的观点，即大脑的活动——支持自我组织——不应被视为脱离了免疫系统。事实上，在细胞水平上，免疫系统在决定什么是生物自组织中的“自我”方面起着特殊的作用。参见(Markose，2022)对自我参照过程的讨论和对免疫学术语中“胸腺自我”概念的呼吁(Geenen，2021)。

重要的是，发育中的免疫系统需要在神经元系统发育之前成功到位，以便跟踪最原始的自我模型(Geenen，2021)。

如上所述，一个关键的(但被忽视的)方面是，发展中的人体嵌套在另一个自组织的生命系统(即母亲的身体)中。这意味着在怀孕期间，两个(或更多)免疫系统协同工作，为人体的发育提供服务。这种复杂的组织留给我们一个开放性的问题，即这些嵌套的神经免疫生态系统如何在早期生命的共同稳态和共同体现的微妙过程中成功地运作。我们现在开始讨论这个问题。

3怀孕和免疫系统:微妙的联系

免疫系统是人类机体自组织的基本组成部分。它包含一个细胞网络，能够区分自我、非我、缺失自我和异常自我，包括错位细胞和异常细胞内和细胞外分子(Coers 2013年Zindel & Kubes 2020年Iwasaki等人2015年Di Virgilio等人2020年)。人类免疫系统是人类机体自组织的基本组成部分。它表现出一种内在的能力来支持细胞组织、缓解和迁移，以检查和应对入侵的外来生物。免疫系统的功能包括检测、识别和消除病原体、外来物质、癌细胞或受损细胞。它还在炎症、组织修复、组织重塑和免疫反应强度调节中起关键作用。最佳的免疫系统在应对有害物质和容忍无害物质之间保持平衡，在某些情况下，甚至容忍有害物质(Medzhitov 2008年，Medzhitov等人2012年)。此外，免疫系统还调节神经系统、行为、代谢、产热，并参与战斗或逃跑反应(Rankin & Artis 2018，Dantzer 2018梅德日托夫2021)。

虽然免疫系统在个体中的功能已经很复杂，但其在怀孕期间的功能代表了一个更加复杂和独特的过程(莫尔和卡德尼亚斯2010；Racicot等人，2014年)。虽然已经很好地确定怀孕是由显著的激素、免疫和微生物变化支持的，但是提供这些变化的过程的确切性质仍然是难以捉摸的(Fuhler 2020)。

母亲的身体在怀孕期间经历了显著的变化，以确保最佳的结果。作为解剖学和生理学变化的补充，复杂的激素和免疫反应在支持胎儿成功发育和分娩中起着关键作用。受精卵的植入引发胎盘细胞产生人绒毛膜促性腺激素。hCG启动激素(孕酮和雌激素)的产生，并刺激胎儿器官的生长和分化(Cole 2009)。滋养层是胎盘的细胞单位，在识别微生物、启动快速免疫反应方面具有关键作用(Abrahams等人，2004；Mor等人。

2005;2012).在这个关键时期，母体和胎儿的免疫系统发展成一个识别、交流、迁移和修复细胞处理的网络。

怀孕期间，母体身体的不断变化需要大量的能量供应；因此，胰岛素敏感性随时间波动。例如，在妊娠的第一阶段，胰岛素敏感性增强，以确保脂肪储存用于以后的能量需求。在某些情况下(即，高达10%的女性)，这种下降可能是剧烈的，并导致妊娠糖尿病(Behboudi-Gandevani等人，2021)。相比之下，在怀孕后期，胰岛素敏感性下降，内源性葡萄糖产量上升(Catalano 2014)。然而，关于健康怀孕期间外周血或其他组织发生的免疫变化，目前还没有达成共识(Fuhler 2020:6)。

卵子受精后，植入的胚胎携带了一半来自父亲的DNA。胎儿胎盘还表达父亲和胎儿抗原，这些抗原可以被母体免疫系统检测到，并且通常在健康妊娠中被耐受。为了保护母亲和后代，在典型的妊娠中，人蜕膜含有大量免疫细胞，如巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞和调节性T细胞(Treg) (Bulmer等，1988)。70%的蜕膜白细胞是NK细胞，20–25%是巨噬细胞，1.7%是树突细胞(King等人1997年，Mor等人2006年)。巨噬细胞是人类蜕膜中人类白细胞抗原呈递细胞的主要亚群(Nagamatsu & Schust 2010)。滋养层表达模式识别受体(PRRs ),充当周围环境的“传感器”( Racicot等人2014: 3)。

这些“传感器”可以检测和识别细菌、病毒、死亡细胞等。一旦识别出病原体，滋养层就会产生一组特定的细胞因子，与蜕膜中的其他免疫细胞(即巨噬细胞、T细胞、uNK细胞)协同工作，“教育”它们协同工作，以支持成功的结果(Racicot等人，2014:3)。

虽然怀孕通常被认为是一个单一的事件，但现在越来越明显，它显示了三个不同的生物学过程，反映在孕妇的主观现象学中。首先，着床和胎盘形成——在妊娠早期和中期——母体对新的“有机体”表现出强烈的炎症反应。在这个阶段，胚泡需要真正“突破”(莫尔和卡德尼亚斯2010；Moser等人2018)子宫的上皮内层，以确保成功着床。随之而来的新细胞、死亡细胞和修复细胞的复杂而微妙的协调支持了这一关键阶段；孕妇经常在现象层面上体验到“晨吐”、疲劳和冷漠。在这个第一阶段之后，第二阶段包括快速的胎儿生长，由此胎儿、胎盘和母亲的身体表现为共生状态，具有主要的抗炎方面。子宫中的细胞群见证了T细胞数量的增加，而巨噬细胞减少，导致耐受性表型。最后，在妊娠的最后阶段，一种新的促炎状态出现，引发分娩。因此，怀孕可以被视为根据妊娠阶段，经历促炎和抗炎状态。

一些研究发现，怀孕伴随着适应性免疫的降低，T细胞(TCs)和B细胞(BCs)的频率降低(Kraus et al. 2012，Lima et al . 2016刘等2022)。几十年来，人们普遍认为怀孕与免疫抑制有关，从而允许卵子着床。胎盘被视为同种异体移植物(而胎儿被视为半同种异体移植物)，表达父方蛋白，因此在正常免疫条件下，面临母体的潜在排斥。

然而，新的证据支持胎儿-母体免疫相互作用比同种异体移植物的相互作用更复杂的观点。正如Fuhler所指出的，“蜕膜中大量NK细胞的存在可能会导致胎儿‘缺失的自身’细胞的溶解，正如在器官移植环境中所建议的那样(Benichou等人，2011)。然而，子宫NK (uNK)细胞表达不同于外周NK细胞的细胞表面受体，并且没有细胞毒性(Fass & Vos，2017年)。”因此，这表明局部蜕膜反应旨在触发调节性T细胞的产生。

基于这一证据，植入部位免疫细胞的存在可能与对“外来”胎儿的反应无关，而是促进和保护妊娠。因此，“植入部位的免疫系统没有受到抑制，相反，它是活跃的、有功能的，并且受到仔细的控制。”(莫尔和卡德尼亚斯2010年:426)。因此，有人提出，将怀孕称为一种独特的免疫状态更为合适，这种免疫状态受到调节，但不受抑制(Racicot等人，2014年)。与公认的观点(即胎盘和蜕膜是非活性免疫器官，完全依赖于母体免疫系统的作用)相反，最近的观察指出，胎盘和蜕膜都是影响母体对感染的整体反应的重要免疫调节剂(Racicot等人，2014年)。

因此，怀孕期间的免疫系统是功能性的和高度活跃的，由此滋养层和母体免疫系统建立了“合作状态”(莫尔和卡德尼亚斯，2010；Racicot等人，2014年)。在本文的最后一部分，我们认为主动推理可以提供一个丰富的框架，以更好地理解新兴和成熟自组织系统之间这种关键“合作”的本质。

4不是一个，不是两个，而是三个？早年分享马尔可夫毯

理解自组织系统及其近似环境之间的联系是具身认知方法的核心。在这些文献中，瓦雷拉(1991年)、瓦兹和库蒂尼奥(1991年)、马图拉纳(2002年)、瓦兹和瓦雷拉(1978年)、库蒂尼奥(2003年)的开创性工作概述了免疫系统在理解人体等生物自组织系统的本质方面的关键作用。例如，Vaz和Varela指出:“在一个有机体的个体发育中，免疫网络的认知域的转变是其递归性(其封闭性)和其暴露于来自环境的随机扰动或波动的事实(其开放性)的结合。换句话说，它表现出自组织，将环境噪音转化为自适应功能以类似于细胞、神经系统和动物种群等许多其他生物系统的方式。" (1978:33).

然而，这些方法尽管具有开拓性，却没有解决一个基本事实，即人类有机体更接近和最原始的环境从一开始就是另一个人体(Ciaunica等人，2021年)。在怀孕期间，两个(或更多)神经和免疫系统协同工作，为人体的发育提供服务。这种复杂的组织留给我们一个开放性的问题，即这些嵌套的神经免疫生态系统如何在早期生命的共同稳态和共同体现的微妙过程中成功地运作。这表明，神经和免疫系统的功能和发育可能需要主要与另一种免疫系统联系起来，而不是与客观的物理环境联系起来。这种动态是在每个胚胎胚盘内上演的相同场景的缩影。成千上万的细胞必须合作才能产生一个“胚胎”——在解剖形态空间的导航中实现特定的目标。但是，如果胚盘被暂时或永久地切割成碎片(Lutz，1949)，每个碎片会自我组织成自己的胚胎，从而产生同卵双胞胎、三胞胎等。(可以是也可以不是连体的)。因此，每个细胞都是其他细胞的“外部”邻居，集体必须动态地决定胚胎在哪里结束，外部世界在哪里开始。单个胚盘内的个体数量不是由遗传学固定的，而是从潜在的可兴奋介质的生理学中产生的，该介质在发育的最早阶段进行对称性破坏和自我与非自我边界的动态协调。事实上，两个这样的个体边界上的一些细胞很难决定他们属于两个相邻的胚胎中的哪一个，这解释了为什么连体双胞胎经常有侧偏缺陷(Levin等人，1996)。

此外，为了生存和潜在的繁殖，一个动态的复杂的自组织系统，如人体，需要能够玩双重游戏。

首先，它必须成功地将感觉状态维持在某些生理上可行的范围内。其次，它必须灵活地改变这些状态，以适应不断变化的环境。有人可能会说，边界在确保这个游戏成功和足够灵活地进行以确保有机体存活方面起着关键作用。

朱迪亚·珀尔(Pearl，1988年)首先提出“马尔可夫毯”的概念，这是定义生物自组织系统边界的基础(帕拉西奥斯等人，2020年；弗里斯顿等人2020)(达科斯塔等人2021；基尔霍夫等人，2018；帕拉西奥斯等人，2017；帕尔等人，2020年；鲁宾等人，2020；Sakthivadivel，2022)。马尔可夫毯可以粗略地描述为一个统计边界，它分隔了两组状态。Markov blankets建立了信息边界，它调节着连接交互系统的推和拉。当一个系统从它的环境中被区分出来时，它相应的马尔可夫毯由两个元素组成:感觉变量，它编码环境如何影响系统的状态；动作变量，它编码系统如何影响环境的状态。

一个直观的例子是分离细胞内和细胞外动力学的细胞膜。边界不仅将系统从其环境中分离出来，而且重要的是，将系统与其环境内在地联系起来；使得内部状态可与外部状态分离，但也通过跨越马尔可夫链的交换而开放。

在这里，我们认为边界的这种内在的双重功能——分隔和联系——可能在怀孕期间通过胎盘表现突出。正如我们前面看到的，一个发展中的自组织人类系统的主要环境是另一个人。两者之间的关系虽然不对称，但仍然是双向的。这意味着在基本细胞水平上，胎儿和母体细胞向两个方向移动(Stevens等人，2004；莫尔德等人，2008年，莫尔和卡德尼亚斯，2010年:429页)。这意味着在怀孕期间，自我调节结构是多层次的:胎儿的自我调节过程与母亲的稳态-异态过程相结合。这主要是通过胎盘实现的，胎盘是一个短暂的相关器官，它使两个身体之间能够进行重要的生物交换。胎盘是一个卓越的关系器官，也是一个通用器官(见Burton等人，2015)。例如，它允许婴儿呼吸，尽管缺乏适当的肺调节，并确保婴儿进食，尽管缺乏适当的进食效应器。与后来发育的人类皮肤一样，胎盘既充当屏障又充当连接器，允许营养物、气体、激素和废物在共同调节的生物体之间通过，但也确保两个自组织系统协同工作。

事实上，怀孕时的共体状态为某种程度的双向活动留下了空间。例如，母亲和胎儿通过反复试验和错误，学会相互协调进餐时间和其他具体需求。母亲可以利用来自她们身体的信号来非稳态地调节她们自己的行为，从而调节胎儿的进食时间表，从而确保在婴儿的某些稳态机制发挥作用之前调节关键的营养变量。因此，它们塑造了它们胎儿的体内平衡(即，在体内平衡模型中闭合环路)，并且它们共同构建了它们的非稳态调节模型(这允许学习和预期模型被学习)。这使我们注意到这两种生物之间正在发生的事情。事实上，体内平衡和预期的自我调节不仅取决于身体状态，也取决于外部环境，关键是取决于两者之间的关系。

虽然传统上认为胎盘和胎儿是不活跃的免疫器官——在很大程度上取决于母体的免疫系统——但最近的研究表明情况更复杂。胎盘和胎儿是“影响母亲对微生物感染的整体反应的额外免疫器官”(莫尔和卡德尼亚斯，2010: 429)(参见图2)。胎盘引发的反应类型可能决定母亲的免疫反应，从而影响妊娠结局。胎盘是一个活跃的免疫器官，对外来病原体高度敏感。例如，已有研究表明，胎盘“在胎儿和母亲之间的运输中起着调节器的作用，而不是屏障(Mor，2008年)。胎儿和胎盘都具有活跃的免疫系统，对母亲应对环境的方式有直接影响。对我们这里的讨论很重要的是，胎盘免疫系统创造了一个有利于怀孕的保护性环境，同时仍然完全正常运行，能够保护母亲和胎儿免受感染。

然而，胎盘“不仅仅是一个移植的器官”:“虽然可能有一个积极的机制阻止母体对父方抗原的免疫反应，但滋养层和母体免疫系统已经进化并建立了一种合作状态，相互帮助以成功怀孕(Mor等人，2005；Mor 2007)。这项合作工作涉及许多任务，其中一些我们刚刚开始揭开”(莫尔和卡德尼亚斯2010: 426)。传统上，人们认为胎儿没有自己的新陈代谢。如今，众所周知，胎盘和胎儿肝脏作为一个协调的多器官系统协同工作，为胎儿提供必要的营养

新陈代谢和生长(安德森等人1997；巴塔利亚2000；Vaughan & Fowden 2016)已经进行了大量尝试来了解极低氧环境(pO2 16‐27 mmHg)下的胎儿代谢:所谓的“子宫内珠穆朗玛峰”概念。事实上，保持母亲向胎儿持续提供营养的最佳平衡对发育至关重要。越来越多的证据表明，母亲在怀孕期间不良的身体和精神健康(如抑郁和焦虑)与孩子的精神和身体发育之间存在直接联系(见Schetter和Tanner，2012年)。这也适用于中性状态，如食物偏好和口味(Birch 1999门内拉等人，2001年；Venter等人，2009年)，这是从母亲传给婴儿。

对怀孕的关注，即两个个体化的生物体实际上相互抓住/抓住一个，使我们能够重新考虑胎儿被动“包含”5和孤独地“被困”在子宫中的普遍观点。相反，有证据表明这两个机构之间的谈判是积极的、不稳定的和双向的(Martinez Quintero & de jae gher 2020；Ciaunica等人2021)。

至关重要的是，这意味着怀孕期间的自我调节结构是多层次的:胎儿的自我调节过程与母亲的稳态-异态过程相结合(Ciaunica等人，2021年)。这一讨论使我们认识到一个关键问题——胎儿-母亲系统，在它们相互掌握的过程中，产生了一个多层次的系统，其组织、协调和自我调节应该被理解为三个层次的自我组织之间的相互作用:(I)它们自身的部分(胎儿和母亲)，(ii)它们相互作用中的部分，以及(iii)这些部分是一个面向更大外部环境的统一系统。目前的情况表明，这两个层次的组织都不能取代另一个，但它们共存，并在怀孕过程中扮演不同的角色。

5例如，Kingma (2019)确定了胎儿和母体之间关系的两种设想方案:(I)胎儿仅仅包含在母体中；(二)或者是母体的一部分。

这种怀孕的观点可以通过利用嵌套的、多级马尔可夫链的扩展形式来操作。这种方法在凝聚态理论和统计物理中，更具体地说在重整化群理论中建立了灵感，提出马尔可夫毯存在于系统的所有尺度上——也就是说，被单个毯描绘的单个个体化系统在较低尺度(即较高分辨率)上是单个系统的集合，每个系统由它们相应的毯划界。重要的是，这种形式理论提供了一种理解毯子在多个尺度上共存的方法，这支持了这样一个事实，即一个系统作为一个整体，在一个尺度上并不与被视为在另一个尺度上相互作用的几个不同部分的同一系统进行本体论上的“竞争”。这种形式主义提供了一个镜头来思考母亲-胎儿二元体的多种组织水平的共存，我们假设—需要考虑系统性质的丰富性。这种对胎儿和母亲的多层次观点可能有助于我们更好地构建关于免疫系统动力学和胎盘作用的现有知识。

结论和展望

这篇论文讨论了怀孕期间的生物自组织，这是一个基本的但却被忽视的人体状态。我们基于这样的认识，即发育中的人类有机体的更接近和最原始的环境从一开始就是另一个人体(Ciaunica等人，2021)。具体来说，我们认为，怀孕期间两个自组织系统之间的相互作用可能在理解人类生物自组织本质上起着关键作用。除了支持人类自我讨论的经典神经/大脑系统之外，我们还关注了免疫系统在生物自组织中的关键作用。鉴于在怀孕期间，两个(或更多)神经和免疫系统协同工作，为人体的发育提供服务，这种复杂的协调给我们留下了一个开放的问题，即这些嵌套的神经-免疫生态系统如何在生命早期成功运作。

强调怀孕期间两个自组织系统之间复杂关系的机制和形式的未来工作目前还处于初级阶段。在这里，我们推测性地假设，一种在子宫内定义自我组织的有效方法是通过免疫接受推断(Parr等人，2020；Bhat等人，2021年)。免疫感受性推理是免疫系统感知其遇到的物质，将它们识别为“自身”或“他人”，并启动反应的过程(参见图3)。换句话说，从免疫系统的角度进行推断(Bhat等人，2021)。这个过程是一个行动-感知循环，可以在主动推理的背景下理解。

为了简要说明从这种方法中获得的各种见解，我们从(Bhat等人，2021年)开始，并注意到怀孕是一系列促炎和抗炎阶段的观点与二元交流中看到的贝叶斯机制完全相同。简而言之，为了行动(例如，说话)，一个人必须弱化他没有行动的证据。就心理物理学而言，这被称为感觉衰减；也就是说，减弱行动的感官效果。相反，当关注环境(例如，倾听)时，人们必须提高感官证据的精确度；从承保广义同步的合作伙伴那里选择有新闻价值的信息(Friston & Frith，2015)。精确的衰减和增加的完全相同的周期可能在怀孕期间被证明；在

母亲的免疫系统实现了一种形式的感觉减弱；使其能够与发育中的胎儿互动。在两种情况下——二元交流和怀孕——终点是由共享马尔可夫毯分隔的两个系统之间的广义同步；即感觉器官或胎盘。

在未来的工作中需要解决的另一个重要的开放性问题涉及在多细胞交换水平上母亲和胚胎之间合作与冲突过程的潜在机制(Durgam等人，2022；Fowden等人，2012年；摩尔，2012)。

总之，哲学，计算和经验的未来工作可能会受益于调查的性质，多层次的相互依存的胎儿-母亲二元体。目的是澄清在什么条件下这些关系是多余的——确保稳健性——或协同性——变得超过部分的总和——或对两个有机体都有害——导致冲突和疾病。总的来说，我们对怀孕期间两个自组织系统之间复杂关系的机制的理解目前还处于初级阶段。然而，我们相信这种类型的发展方法可能会引导我们的理论和实验沿着富有成效的方向前进，以更好地理解人类的化身。最后，我们认为，关注与另一个身体相关的发展中的身体可能有助于我们回答关于人类自我的本质的长期问题，即不是一个，不是两个(Varela 1976)，而是可能三个甚至更多。

致谢:

资金:这项工作得到了FCT PTDC/FER-FIL/4802/2020的资助；以及2020- 02773塞辛德A.C致A.C. M.L .感谢约翰·邓普顿基金会通过赠款62212给予的支持。本出版物中表达的观点是作者的观点，不一定代表约翰·邓普顿基金会的观点。F.R .得到了肯特大学文化和创意产业研究所研究金方案的支持。根据第945539号特别赠款协议(人脑项目SGA3)，K.F .得到了威康人类神经成像中心(参考号:205103/Z/16/Z)、加拿大-英国人工智能倡议(参考号:ES/T01279X/1)和欧盟地平线2020研究和创新框架计划的资助；和FCT格兰特PTDC/FER-FIL/4802/2020。

利益冲突:作者声明没有利益冲突

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