人工智能和机器学习在精准用药中的应用

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# 导语 #

本文旨在探讨人工智能（Artificial Intelligence，AI）和机器学习（Machine Learning，ML）在治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring，TDM）和模型引导的精准用药（Model-Informed Precision Dosing，MIPD）中的应用。

摘要

背景：过去60年，计算和数学领域的进步极大地提高了治疗药物监测(TDM)和模型引导的精准用药(MIPD)的效果。此外，人工智能(AI)和机器学习(ML)方法在支持临床研究和决策中的使用也越来越多。然而，AI和ML在精准给药领域的应用最近才被评估。鉴于ML处理多维数据（例如来自电子健康记录）的能力，应用AI和ML手段促进TDM和MIPD的可能是有利的。

方法：本综述总结了支持TDM和MIPD的相关AI和ML方法，具体关注最近的应用。文中还讨论了这种整合所涉及的机遇和挑战。

结果：评估了各种运用AI和ML技术的精确给药，包括预测浓度或暴露、剂量优化、群体药代动力学和药效学、定量药理学以及MIPD系统开发和支持相关的应用。这些应用为ML和定量药理学以集成的方式运用提供了机会，为精确给药提供了临床决策支持。

结论：虽然AI与精准给药的整合仍处于早期阶段并且正在发展中，但AI和ML有潜力与定量药理学和TDM以及MIPD相互协调和协同运用。由于数据越来越在机构和临床网络之间共享，并被聚合到大型数据库中，这些应用场景将继续增加。这些方法的成功实施将依赖于临床医生和信息学、机器学习、定量药理学、临床药理学和TDM方面的专家进行跨领域合作。

AI和ML在TDM和MIPD中的应用实例

预测药物浓度和暴露量

将AI集成到TDM中的一种方法是应用ML构建浓度和暴露预测模型。Woillard等使用XGBoost模型来预测他克莫司和霉酚酸的暴露，并将它们与最大后验贝叶斯估计方法进行了比较。研究结果表明，ML模型优于贝叶斯估计方法。且提示，尽管需要大量的训练数据集，但用于预测暴露量的ML方法可以减少TDM所需的样本数量。

基于ML模型的R Shiny 应用程序如下所示：

https://jbwoillard.shinyapps.io/App-6_tacro_ml/

https://jbwoillard.shinyapps.io/App-7_mmf_ml/

在随后的一项研究中，同一作者采用他克莫司PPK模型模拟产生数据，训练XGBoost模型。结果表明，ML模型再次优于最大后验贝叶斯估计，但在肝脏和心脏移植受者群体中的预测性能较肾移植群体性能有所降低。作者指出，这可能是由于用于模拟的PPK模型仅基于肾移植患者的数据。总之，这种使用模拟PK数据作为训练集的新方法可以用于在浓度数据稀疏时促进ML模型的开发，并可以支持MIPD在特殊人群（如儿科）中的应用。

另一项研究开发了一种人工神经网络来预测药时曲线，并将其与基于生理的PPK模型模拟进行了比较。通过迁移学习，该模型可以对一小组患者数据进行预测，但在预测中仍然存在可变性。此外，Janssen等的一项研究提出了一种深室模型结构，该模型结合了神经网络和常微分方程来预测模拟患者的浓度，并使用临床试验数据进行验证。对模拟患者的结果显示出良好的准确性，在性能上存在一定的偏差，取决于抽样策略和所使用的样本量；而使用临床试验数据的结果得到了与标准PK模型相当的准确性。通过进一步的研究，这两种方法都可以在药物开发早期阶段（数据有限）得到利用。

此外，Huang等开发了一个集成ML模型来预测儿童患者的万古霉素谷浓度。由于训练数据集较小，该集成模型性能表现比较一般，但仍优于基于贝叶斯估计方法的PPK方法。另一项研究使用人工神经网络，来预测老年人血浆中丙戊酸的浓度，并将其与之前发表的PPK模型的预测浓度进行了比较。结果表明，深度学习模型优于PPK模型。

给药剂量预测

另一种方法是利用ML来做出与剂量优化相关的预测。一项研究开发了一种分类和回归树，来确定成年患者中万古霉素的初始剂量方案。该模型使用药物动力学相关的协变量（如年龄、BMI和估计的肾小球滤过率）适度预测了万古霉素的初始剂量设置，并在达到10~15 mg/L、10~20 mg/L和≥20 mg/L的治疗范围方面优于其他MIPD方法。值得注意的是，分类树和回归树往往容易发生过拟合；因此，需要进行外部验证来确定这种方法的通用性。另一项研究使用了随机森林算法，该算法使用决策树集合来预测成年患者的万古霉素负荷和维持剂量，这两种方法在准确性上都取得了中等表现，可能是由于训练数据集较小。最后，一项研究利用从电子健康记录（Electronic Health Records，EHR）获得的临床数据，评估了XGBoost模型对青少年和成人万古霉素剂量的预测，该模型提供了可靠的预测治疗剂量。

其他需要剂量优化的药物也开发了类似的应用。Zhu等人发现，与其他被评估的ML模型相比，树回归在预测成年患者拉莫三嗪的浓度剂量比方面表现最好，尤其是在高浓度剂量比范围。作者还提出了一个与EHR系统相关联的基于web络的应用程序，根据临床输入的患者人口统计学和临床特征（如年龄、性别、体重、当前每日剂量和伴随的诱导剂）和所需的拉莫三嗪浓度，提供个性化的剂量调整。另一项研究应用了ML算法来预测西班牙裔患者的华法林剂量，利用临床数据，包括药物遗传学和基因信息。

ML用于MIPD

Hughes和Keizer设计了一种ML和PK的组合方法，来预测何时使用平坦的先验方法进行贝叶斯估计。这种方法的基本原理是，某些患者可能无法通过使用PPK参数的贝叶斯估计来充分描述，因此，减少贝叶斯先验的权重或影响将为模型估计特定患者的药物浓度提供更大的灵活性。比较该方法在三种万古霉素PPK模型上的性能，结果表明，与仅使用最大后验方法相比，ML/PK方法可以降低平均百分比误差和预测误差。ML/PK方法在只有前两个预测因素（即最大后验差和最后一个最大后验残）训练惩罚逻辑回归（正则归）时也优于最大后验方法，这对于该方法的临床效用和通用性很重要。总的来说，本研究的结果是有希望的，并说明了ML能够在不限制PK模型的可解释性的情况下有利于MIPD。

另一种方法是将ML应用于PPK模型的开发。PPK模型开发的一部分包括协变量建模，以了解患者特异性因素如何影响PK参数，并解释其个体间的变异性。这个过程通常是通过逐步选择来执行的，但它可能会很耗时，特别是当数据集很大或模型很复杂时。为了解决这个问题，Sibieude等人测试了一个ML框架，以帮助筛选纳入PPK模型的协变量。研究表明，ML方法提供了与传统方法具有可比性的结果，但它明显快于传统的协变量选择方法。利用已发表的数据集预测西妥昔单抗的清除率和分布量，再一次验证了ML在该应用中的计算效率。因此，该方法可用于在建立最终PPK模型时优化协变量模型。

另一个应用ML支持MIPD的是模型选择。在选择PPK模型到MIPD程序时，有诸多需要考虑的因素，特别是因为使用不同的先验模型进行贝叶斯估计可以为同一患者提供不同的PK估计。为了帮助选择合适的PK模型，Lee等评估了一种ML方法，利用基于具有代表性的人口统计学和临床的虚拟生成的患者来确定最佳的万古霉素PK模型。对决策树、随机森林和XGBoost这三种ML算法进行了评估，并选择XGBoost作为最佳模型。XGBoost模型的性能有广泛的精度，从差到好取决于浓度采样场景（如谷或一小时间隔）和剂量模型（如单剂量或稳态）。此外，随着浓度数量的增加，模型的性能也有所提高。这表明了ML在模型选择过程中潜在的应用，尽管需要使用大型真实数据集的进一步研究验证。

定量系统药理学中的ML方法

定量系统药理学（QSP）是另一个可以受益于ML方法的研究领域。该学科交叉了系统生物学和定量药理学方法，这些方法使用基于机制的数学模型来定量描述多种元素之间的动态相互作用，包括药物、生理学和疾病系统。这些方法已被越来越多地应用于药物开发过程中，用来反馈最佳的治疗策略或确定新的治疗靶点。

Aghamiri等人围绕ML和QSP的集成应用做了精彩的综述。正如这篇综述中强调的，ML算法具有处理来自不同来源的大数据的能力，这有望支持复杂QSP平台的计算效率，同时做出与疾病和药物机制反应相关的准确预测。

此外，最近来自国际定量药理学学会特别兴趣小组的QSP + ML工作组的一份白皮书概述了包括整合QSP和ML近期研究应用的四类：(1)参数估计与提取；(2)模型结构；(3)降维；(4)随机性和虚拟种群。另外，Ribba等人的一篇综述文章总结了关于精确给药和QSP的强化学习方法。虽然仍处于早期阶段，但作者指出，强化学习和机制建模方法将相互增强。它还有可能有利于药物开发过程，尽管还需要进一步的验证，特别是关于它在药物开发的早期阶段的适用性。

支持EHR系统和数据收集

电子健康记录系统包含大量的临床和患者数据，可用于支持TDM和MIPD。来自电子病历的数据可以分为结构化数据，结构化数据格式化为预先指定的字段（如人口统计和实验室结果），非结构化数据不遵循结构化格式（如自由文本的临床记录和图像）。虽然这些数据通常可以通过手工图表审查或专门信息团队的帮助获得，但数据提取、处理和PK分析准备可能是一个乏味和耗时的过程，特别是对于非结构化数据。

最近的一项研究试图通过开发一个系统来抽象EHR数据进行PK/PD分析来解决这些挑战，包括作为结构化数据保存的药物、浓度、实验室和人口统计数据，以及从使用自然语言处理的非结构化数据中获得的药物和剂量信息。值得注意的是，该系统能够将这些EHR数据格式化为用于NONMEM的数据文件，从而减少了人工为PPK分析准备特定格式化文件所需的时间。

另一个有前途的应用是临床决策系统（CDS）工具的开发。一些应用程序已经被创建或理论化为独立的基于web的工具或与EHR集成的系统。

EHR集成CDS系统图

患者数据（如人口统计学、给药史、实验室结果、生理测量结果等）可以从电子病历中提取，另外还可以从智能设备/生物传感器中收集数据，并通过液相色谱和串联质谱（LC/MS/MS）进行浓度测量。这些数据随后可以被AI/ML模型、基于贝叶斯预测的PK模型或混合ML/PK模型处理以供使用。随着新的患者数据被添加到EHR中时，连续学习机制的实现可以支持对模型参数和预测的自动或半自动的细化。该模型的结果将显示为一个CDS应用程序，可以使用FHIR平台上的SMART开发，临床医生可以为个别患者提供与剂量优化相关的临床指导。

讨论与展望

最近发表的一项针对向FDA递交的分析报告显示，自2016年以来，AI和ML在各领域的应用数量迅速增加，仅在2021年就大幅增加。为了确保这些应用的规范实施，需制定统一标准。因此，美国食品药品监督管理局、加拿大卫生部和英国药品和医疗保健产品监管局联合发布了针对医疗设备研发的“Good Machine Learning Practice”指导原则，发布方指出这些原则也适用于药物开发。此外，国际药品监管机构联盟发布了一份报告，概述了有关利用AI开发药物的用途和挑战的建议，该报告得到了欧洲药品管理局的支持。

尽管人工智能和ML方法支持传统的精确给药方法很有前途，但它们并非没有局限性和挑战。

首先，ML算法通常需要较大的样本量(例如，n＞1000)，这比PPK模型通常需要的样本量要多。此外，在标记数据集的质量和数量上往往存在缺陷，这可能限制了临床应用。需要跨临床研究机构开发数据库或与大型网络团体合作，以支持ML应用和MIPD系统。

其次，ML算法有可能在其预测中包含固有的偏差。理解这些偏差并评估建模结果的泛化性应该是ML和MIPD开发的一个组成部分，特别是当一个模型作为CDS系统临床实现时。

第三，PPK/ PD和MIPD方法允许进行模拟，而ML方法不能进行模拟。这是ML方法的一个关键局限性，因为通常依赖于模拟，确保达到目标浓度或有效性。

最后，复杂的ML模型，特别是DL模型，可以是“黑盒子”，因为它们的结果很难解释。这可能会阻碍ML在临床实践中的应用。

结论

尽管应用于TDM和精确用药的AI和ML方法仍处于起步阶段，但已经有大量应用案例显示出该领域的广阔前景。机器学习方法似乎与当前的定量药理学技术相当，有望增加实现精确给药的目标。未来，预计这些应用场景将继续增加，特别是随着机构之间的合作和数据共享不断加深。

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