Nature子刊 | 硬膜外刺激脊髓治疗脑卒中

全球每4个人中就有1个人会患中风，其中将近四分之三的人会出现持久性的手臂和手部运动控制缺陷，给个人和社会带来巨大的影响。患有慢性中风的患者表现出上肢的典型运动综合症，可以分解为独立量化的缺陷：力量丧失、灵活性降低、异常协同作用和肌肉张力紊乱。这种“瘫痪”表型是由大脑皮质与颈部脊髓控制手臂和手部运动的连接受损造成的。

鉴于在大多数情况下，皮质脊髓束（CST）的损伤是不完全的，因此可以通过放大剩余CST的容量来恢复自主运动控制，调节完整的亚节段脊髓回路的兴奋性将增加它们对剩余CST神经元的反应性，从而恢复这些脊髓上驱动运动的能力。但目前为止，对颈脊髓进行硬膜外刺激以达到上肢恢复的目标在很大程度上尚未被探索。除了缺乏证据外，脊髓刺激（SCS）在中风后上肢运动综合征中的应用还受到特定疾病的科学和技术挑战的阻碍。手臂和手的灵巧控制比运动控制更依赖于皮质脊髓输入，因此对于相同程度的残余CST，所需的脊髓回路增强程度可能更大。此外，从技术角度来看，颈部比腰骶脊髓更长、更大，这使得目前的临床脊髓刺激导线不足以覆盖上肢肌肉的所有节段。

近期，来自美国宾夕法尼亚州匹兹堡大学的Elvira Pirondini，Douglas J. Weber和Marco Capogrosso团队克服了这些挑战，并测试了颈部脊髓刺激在中风后手臂和手部轻瘫患者中恢复上肢运动缺陷的效果。他们设计了一种神经外科手术方法，在受试者背外侧硬膜外腔植入两跟线性导线29天，靶向脊柱根C3至T1，以增加手臂和手部运动神经元的激发。为了确定持续脊髓刺激是否能改善皮质脊髓控制，他们还设计了一系列科学和临床评估，以量化脊髓刺激对力量、灵活性、协同作用和痉挛的辅助作用。结果表明，通过选定接触的连续刺激改善了受试者力量和功能运动，从而使他们能够执行没有脊髓刺激之前无法执行的运动。因此，他们的研究为证明脊髓刺激可以作为中风后上肢恢复的辅助和恢复方法提供了有效证据。

图1实验装置和刺激装置。（A）实验装置和范例的示意图。（B）两位参与者的X射线显示了脸部（蓝色）和尾侧（深灰色）接触的位置相对于中线（红色）的引线。（C）人脊髓中手臂和手部肌肉的运动神经元相对于脊柱节段（浅黄色）和椎骨（灰色）的位置。（D）通过选定的接触（用红色标记人体示意图左边）刺激获得的肌肉激活的示意图。

数据收集：在这项研究中，研究人员将侧重点放在测量SCS在促进手臂和手部运动功能方面的直接影响所带来的即时改善。测试开始于植入SCS导线后的4天，并持续4周，在此期间，每人每周参加5次测评，约每天4小时。29天后，经皮导线被移除。在每次测评中，研究人员都会通过定制的基于微控制器的系统通过经皮接入SCS导线评估有刺激和无刺激的功能。

功效评估：单关节等距扭矩测试。使用机器人扭矩测功机测量肩、肘和腕关节的最大等轴测强度。机器人的操纵杆被定位并保持在一个固定的角度，受试者被要求在弯曲或伸展受试关节的同时施加最大的力，持续5分钟，接着是10–15秒的休息，该程序重复五次以完成一组。对于每个关节，使用了系统配置的最为标准和舒适的角度，并与操纵杆的旋转中心对齐。为了隔离单个关节功能，参与者在肩上绑紧绑带，并在机器人扭矩测功机的每个关节配置上绑上额外的绑带和支撑。

疗效评估：临床损害量表。Fugl-Meyer上肢评估：Fugl-Meyer上肢评估是对上肢运动控制和感觉功能的标准化评估，它包括被动和主动运动范围、关节疼痛、本体感觉和触觉等七类评估标准。ARAT评估：ARAT 是对上肢运动功能的另一种评估，侧重于物体相互作用和操作，它由抓、捏、抓握和总体运动四类组成。MAS评估：为了确保SCS不会加剧关节痉挛，研究人员每天均进行MAS评估，分别测试了肘部和手指屈曲、肩部外旋和内旋以及肩外展程度。

功能评估：平面伸展和拉力运动学。为了评估定向伸展和拉动运动期间的上肢运动控制，研究人员使用了机器人增强现实外骨骼系统，参与者被固定在改装的轮椅上，他们的手臂悬挂在外骨骼中以消除重力的影响。该平台将虚拟目标显示在受试者面前的显示器上，使他们能够可视化相对于虚拟图形的手部位置，机器人的电动关节允许对受试者的运动施加机械负载。居中任务：受试者被要求从中央起始位置到达使用显示器显示的三个目标之一，然后返回起始位置。在每次试验中，都会显示起始位置，机器人将参与者的手臂移动到位，将其锁定到位。接下来，目标被提出，外骨骼被解锁，在随机100-700 ms延迟后播放音频提示，指示参与者可以开始他们的运动。参与者被给予10 s（SCS01）或15 s（SCS02）时间来完成每个试验。如果在500 ms内，受试者的食指到达目标中心半径0.5 cm范围内，则认为已达成目标，音频提示指示到达阶段的结束。如果参与者无法到达目标，机器人会将手臂返回到起始位置，并呈现下一个目标。如果试验成功，参与者的手指将定位在目标的中心，为拉动阶段做准备并锁定到位。在500 ms的延迟后，手臂被解锁，之后再100-700 ms的延迟后发出最终音频提示，指示拉动阶段的开始，参与者需要将手放回起始位置。开放式到达任务：向参与者展示三条等距水平线（距离它们大约15、25和30 cm），并被要求从起始位置到达他们能到达的最远线。通过这种方式，我们以开放式的方式评估了他们能达到多远。在每次任务中，受试者首先将手尽可能靠近身体（最大肘部屈曲），在获得提示之后，他们开始行动。一旦他们表示已经达到了最大距离，则提示他们应该回到最初的位置。

功能评估：3D 覆盖。快速到达测试：这项测试中，他们向受试者展示了六个目标，所有目标都与它们轴距相等，但高度和横向位置不同。三个“下”目标位于桌面高度，三个“上”目标升高要求肩部屈曲超过90度。每个高度都有一个左、中、右目标。第七个位置直接放置在参与者的正前方，并用作“中心”位置。从工作区域外的手臂开始，参与者被要求首先触摸起始位置，然后触摸六个目标中的每一个，在每个目标之后返回初始位置。这项测试要求参与者尽快执行，并记录了达到所有六个目标所需的总时间。机器人3D辅助到达测试：作为快速到达测试的替代方案，研究人员使用了外骨骼机器人在参与者无法举起手臂抵抗重力时协助3D运动。该机器人系统在手臂的每个关节处提供电动支撑，并实时测量运动变量，允许参与者在虚拟视频游戏环境中显示真实世界的动作。目标物体被呈现在一个虚拟房间内，参与者被要求伸向每个物体并将其移动到房间内的不同位置。机器人配置为提供50%的重量支撑，并在“低支撑”设置下辅助运动。每场比赛持续3分钟，目标是在时间限制内移动尽可能多的物体。然后根据成功移动的对象数量记录分数。BBT盒子和阻碍物测试：脑卒中后手功能障碍是常见的临床表现，如患者在快速伸手抓取和举起物体时常表现困难，因为对他们来说，伸手去抓握的动作上的完成时间和难度比单独伸手时更慢。研究人员让受试者必须一次从盒子的一侧抓住一个小块，将其举过分隔器，然后将块放在盒子的另一半，并记录在1分钟内从一侧移动到另一侧的块总数作为分数。

功能评估：日常生活活动能力（ADL）。研究人员选择了一些受试者在研究前确定为难以执行的日常活动，并再经历刺激后尝试。绘制螺旋：研究人员要求受试者使用记号笔在一张贴在桌子上的普通白色打印纸上绘制一个螺旋形状。该任务的目标是使曲线尽可能平滑，并尝试不与每个同心环重叠。对象操作：研究人员将一罐装满且密封的汤放在受试者面前的桌子上。他们被要求从侧面抓住物体，要求仰起前臂举起罐子并将其放在相邻的目标上。这项测试评估了受试者到达、抓住、举起和释放中等重量物体的能力。开锁：作为手部灵活性的衡量标准，研究人员将一块带有镣铐式钥匙驱动锁的木板放在受试者面前的桌子上，他们被要求简单地使用受影响的肢体打开锁。为了完成这项任务，他们需要用未受影响的手抓住并稳定锁，使用另一只手抓住钥匙，仰卧前臂扭转钥匙并解开锁。随后，受试者从木板上的闩锁上取下锁，通过将柄与闩锁重新对齐来替换它，并通过对齐柄并将柄按回主体来重新锁定锁。自喂：受试者面前的盘子和塑料叉子上展示了一小口大小的食物，他们的任务是从桌子上拿起叉子，用它来固定一块食物，然后执行复杂的动作——将食物朝向嘴巴，准备吃掉它。

肌电图测量：研究人员通过等距收缩和平面伸展两种方法收集和计算了肌电图数据。等距收缩：在等距收缩期间，研究人员使用无线传感器从肌肉中获取肌电图。所有信号均经过带通滤波器（25-300 Hz），并根据每次试验整个持续时间内的滤波数据计算均方根值以进行统计分析。平面伸展：伸展和拉扯等协调运动需要适当肌肉的定时共激活，以产生准确和可控的肢体运动。研究人员通过使用非负矩阵分解（NNMF）计算肌肉协同作用来测量和计算哪些肌肉在平面伸展运动期间同时活跃。

图2优化的连续刺激方案。

结果

1、颈椎SCS实现了节段水平的肌肉恢复

临床SCS导联常沿着中线放置，以广泛地刺激背柱。本研究中，研究人员通过将临床SCS导联定位在背根进入区附近，可以更选择性地招募颈背根的初级传入纤维。他们设计了一种手术方法，植入内侧内侧两个跨越背根C4-T1的线性电极（图1b）。在植入过程中，通过术中神经生理学监测指导手术放置，并证实了反射介导的肌肉反应可以可靠地在手臂和手的所有肌肉中获得。术中数据显示，两名参与者的SCS均具有明显的脸-尾节段特异性。为了验证刺激反应是由传入介导的运动神经元的募集引起的，而不是通过直接招募腹侧根，他们通过不同频率的相同接触进行刺激，诱发的肌肉活动的峰值到峰值的振幅以频率依赖的方式降低，这证实了运动神经元的激活是通过跨突触发生的（图2）。因此，他们发现先前得到的肌层图，将临床导线准确放置在背外侧颈脊髓上，会选择性激活肌肉，并且刺激通过背根中的感觉受体激活运动活动。

2、开启 SCS 后手臂和手部力量立即得到改善

为了确定SCS是否会导致力量的增加，研究人员要求受试者在单臂关节的等距屈伸时施加他们的最大力量，将力施加到一个机器人平台上，以测量关节扭矩（图3）。他们比较了施加了连续SCS及没有施加连续SCS靶向肌肉产生的扭矩，发现SCS01持续增加了肩膀和肘关节的屈伸力量；当提供SCS时，肘部的平均扭矩增加了一倍以上。此外，她可以在肩部屈伸过程中产生可检测到的扭矩，并显示出肘关节屈曲扭矩的显著改善。他们还使用手持式测力计测试了等距握力，结果表明，SCS导致SCS01增加40%，SCS02增加108%，这表明SCS可以增强手臂和手的功能。

肘关节伸展（SCS01）和肘关节屈曲（SCS02）过程中的前三角肌、肱二头肌和肱三头肌测量的肌电图（EMG）信号测量显示，刺激后的肌电图明显高于无肌电图，表明SCS增强了参与者招募肌肉的能力。

图3 SCS立即提高了手臂力量。（A）肘关节伸展的等距最大随意收缩（SCS01，左）和屈曲（SCS02，右）期间，力矩和肌电图号的单个同步原始轨迹的例子。（B-F）在等距肘关节伸展（SCS01）和屈曲（SCS02）过程中，有刺激和没有刺激的肌电图轨迹的均方根值的量化。（G）等距扭矩测试示意图。

3、SCS改善了平面伸展过程中的手臂运动控制

为了进一步评估SCS对手臂灵活性和肌肉协同作用的益处，研究人员使用了一个能够支撑受试者手臂重量的机器人平台来执行平面伸展和拉力任务。结果表明，在连续的刺激过程中，SCS01和02均能够成功地到达所有的目标，而如果没有刺激，她们则无法到达中心目标，且在有刺激时测试完成的更为流畅。同样，在与对照组相比，刺激后的速度、轨迹、变化率和最大达到的距离都得到了改善（图4）。

为了验证伸展能力的改善可归因于肘部肌活动的促进和屈肌和伸肌协同作用的改变，研究人员检查了肌电活动情况，并使用降维方法提取了与伸肌运动阶段相关的屈肌和伸肌协同效应。结果表明，在没有刺激的情况下，肘部肌肉活动非常低，肩部肌肉活动非常高，这可能表明了一种以肩部肌肉为主导的补偿策略，允许肘部在伸展时被动地伸展。相反，随着刺激的增加，肘部肌肉的贡献增加，并在两种协同作用中占主导地位，这表明代偿性肩关节运动的减少。

因此，针对特定颈段背根的SCS能够立即提高灵活性，并使受试者能够进行平稳有效的手臂运动，从而实现全肘伸展，改善肘关节伸展和屈曲协同作用并减少代偿性肩部活动。

图4 平面运动时的肌肉激活模式。（A）图中使用的肌肉标签的缩写。（B）在刺激关闭（深灰色）和（蓝色）条件下，两个不同的目标（左和中心）在平面中心输出测试中的运动轨迹。（C）在没有刺激（深灰色）和有刺激（蓝色）的到达阶段（浅蓝色高光）和拉动阶段（粉红色高光），左侧目标的标准化肌电信号。（D）对应于增加的时间序列协同激活的左目标的协同向量。（E）在没有刺激（深灰色）和刺激（蓝色）和拉动阶段（粉红色高光），中心目标的标准化肌电信号。（F）有刺激（蓝色）和无刺激（深灰色）的中心目标（浅蓝色突出）和拉动阶段（粉色突出）。（G）SCS02的有刺激（蓝色）和无刺激（深灰色）的到达（实线）和拉动（虚线）的伸展测试的运动学轨迹。（H）在平面伸展任务中，在伸展阶段（蓝色突出）和拉动阶段（粉红色突出），有刺激（蓝色）和无刺激（深灰色）的标准化肌电信号。（I）对应于具有刺激（蓝色）和没有刺激（深灰色）的运动的到达（蓝色突出显示）和拉动阶段（粉红色突出显示）的协同矢量。

4、SCS的功能优势

最后，研究人员进行了更多测试，以确定这些在力量和控制方面的改善是否转化为功能性运动和日常生活活动中表现的改善（图5）。对我们SCS01执行三维（3D）到达动作的能力的评估结果表明，连续的SCS使她能够更快地到达目标，大约减少了所需时间的一半。BBT盒子和阻碍物测试结果表明，刺激后，SCS01一直表现地更好；植入后第17天，当刺激关闭时，她转移的阻碍物数量增加了一倍多。ARAT结果表明，SCS01的预研究评分从基线处的31分获得了14分的改善。ADL测试结果表明，SCS增加了她的整体灵活性，使她能够产生更流畅和更一致的绘画。刺激后SCS01可以成果触摸、抓握和举起一个汤罐。SCS还能够促进SCS01完成开锁、独立进食等精细运动技能。而对于SCS02，通过刺激，他能够更有效地完成测试，并且能够持续地达到更多的目标。甚至她能够熟练地从木制销钉上取出一个空心圆筒，然后滑到另一个圆筒上。如果没有SCS，她就无法完成此任务所需的任何步骤。因此，结果表明，SCS的辅助作用可能导致功能性运动和ADL的重要改善。

图5 SCS改进功能。（A-C）视频显示不同模拟日常生活活动的功能能力。（D）SCS02执行任务的视频画面，在该任务中，参与者负责将一个空心圆柱体从一个基点移动到另一个基点。（E-F）SCS01的盒子和阻碍物测试的代表性图片和性能的量化。（G）SCS02的3D到达任务的代表性图片和性能的量化。（H）对SCS01和SCS02进行不同时间点的Fugl-Meyer评估，包括研究后4周。（I）通过将SCS01（深灰色）和SCS02（浅灰色）的每个关节的MAS平均得到的归一化痉挛水平。

5、张力、痉挛和僵直对运动控制的影响

为了确保通过SCS增加的脊髓兴奋不会加剧痉挛或肌肉张力，研究人员在每天的测试中测量了改良的阿什沃思量表（MAS）。在四周的过程中，SCS并没有导致MAS评分的任何恶化或改善（图5I）。然而，当比较了受试者在研究前和研究后的Fugl-Meyer分数时，SCS01从入组时的35分提高到47分，SCS02从15分提高到18分，在为期四周的随访中，这些评分下降了1个点（图5H）。

综上所述，研究人员报告了两名参与者在一项首次人体研究中的结果，该研究使用电刺激颈椎回路以促进慢性中风后轻偏瘫的手臂和手部运动控制。通过选定的接触进行持续刺激可以改善力量和功能运动。此外，即使没有进行刺激，两名受试者的状况也获得了一些改善，且无严重不良反应发生。因此，可以作为中风后上肢恢复的辅助工具和潜在治疗方案。

Reference

https://www.nature.com/articles/s41591-022-02202-6