Nat. Biotechnol. | 莫非世上或真存在长生不老药？

GLP-1药物会成为首款长寿药物吗？

在哥本哈根举行的"衰老研究与药物发现"会议上，来自诺和诺德和礼来公司的两位演讲者提出了一个令听众振奋的观点：GLP-1受体激动剂（GLP-1s）——这类治疗肥胖和糖尿病的重磅药物——可能成为首款长寿药物。除了GLP-1s在肥胖和2型糖尿病治疗中展现出的较好的功效外，近年来有证据表明它们能改善并发症，其积累速度令人印象深刻。

从心脏病发作、中风、心力衰竭和外周动脉疾病，到肾脏和肝脏疾病，再到膝骨关节炎和阻塞性睡眠呼吸暂停，关于其获批适应症和重大临床研究的新闻层出不穷，引发了媒体热议，甚至有人将其誉为应该"加入供水系统"的万能神药。要临床阐明这些药物所能及所不能及之处，尚需多年细致研究，但对于部分代谢性疾病患者而言，这些药物对多种衰老相关慢性疾病有益的早期迹象已经明确无误。而对于其他人群，则缺乏临床数据。然而，这两大GLP-1制药巨头与长寿领域的靠拢，标志着一种转向：即致力于开发能对多种病理过程产生广泛影响的药物，并最终迈向预防医学的未来——通过早期筛查和长效疗法，在慢性疾病发生前就进行干预。

人类衰老的终结已近在眼前？：在这场精彩对话中，三位长寿科学领域的权威专家——马特·凯伯莱因博士、奥布里·德格雷博士和戈丹·劳克博士，与主持人朱利安共同深入探讨：测量衰老的本质意义何在？面对长寿领域的未来挑战，现代"生物钟"检测是否能提供真正有价值的洞察？

长寿药物：独特机遇与特殊挑战

与当今的生物制药相比，长寿药物承载着独特的希望，也面临着特有的挑战。由于衰老是晚年易发疾病（如心脏病、中风、癌症、阿尔茨海默病、关节炎等众多疾病）的最大风险因素，因此针对衰老机制的药物原则上可以同时预防多种疾病。衰老本身通常不被视为一种疾病。从宏观角度看，它似乎是损伤力与机体修复再生过程之间竞争所导致的逐渐的系统性衰退。损伤来源包括紫外线辐射等一般物理因素，以及饮食、运动、睡眠、压力、污染、社会联系和医疗可及性等生活方式因素。

但数十年来对衰老的理解、测量和干预研究，已使该领域站到了有效的分子靶向药物的门槛上。

1990年代的里程碑研究将衰老建立在科学基础之上，表明动物的寿命取决于特定基因，并可通过基因修饰改变。随后的研究揭示了保守的衰老相关分子通路，最终形成2013年对衰老9大标志的分类¹，后来扩展到12个，进而到14个（参考文献2）。这些标志包括遗传、表观遗传、蛋白质、线粒体、细胞、细胞外和系统层面的损伤。它们在一个复杂的网络中相互交织，共享分子通路，且未必易于测量。与此同时，组学数据和机器学习已被用于构建计算模型和"衰老时钟"，以预测生物年龄、器官特异性年龄和死亡率，以及与药物开发相关的衰老方面，如药物靶点和衰老生物标志物，这些未来可能被验证为替代终点。、

细胞重编程与“部分回春”

2006年，山中伸弥发现少数几个转录因子可将成年分化细胞重编程为胚胎状态，这表明细胞年龄具有可塑性，细胞可以被 “回春”（ rejuvenate ）。这一发现已通过"部分重编程"的概念被探索为一种抗衰老策略——即足以使细胞变年轻，但又不完全回溯到多能性。最近，这种方法被应用于缓解 间充质漂移 这一衰老机制³。

"长寿"一词有几种用法，易造成混淆，但长寿生物技术协会已为该领域提供了有用的指南⁴。根据其定义，一种长寿药物应至少针对一条衰老通路，"能够治疗或预防多种年龄相关疾病"，从而改善"健康寿命"（即一个人保持健康状态的寿命时期）。理论上，此类药物会通过减少慢性疾病来延长寿命，但调查显示，公众更关心的是改善生活质量和活力，而非单纯延长寿命。由于寿命试验往往规模很大、周期漫长、成本高昂，专注健康寿命更为现实。

目前尚无老年治疗药物获批，尽管一些已获批的药物若经过适当测试可能符合条件⁵。美国食品药品监督管理局（FDA）不承认衰老作为一种疾病适应症，也没有针对抗衰老干预措施的监管路径。目前，抗衰老临床研究仍以单一年龄相关疾病为框架进行设计。迄今为止在人体中测试的候选药物，如抗炎药、sirtuin激活剂、senolytics（衰老细胞清除剂）、NAD+前体、二甲双胍和雷帕霉素，均尚未被证实能延缓衰老或年龄相关疾病的发生。葛兰素史克从Sirtris Pharmaceuticals收购的耗资7.2亿美元的sirtuin激活剂项目的失败，是该领域的一次重大挫折。相比此前的候选药物，GLP-1s 作为代谢类药物的疗效显著更强，且积累了数量庞大的人体数据。

GLP-1 与衰老研究的“会师”：一次具有象征意义的事件

哥本哈根的衰老会议并非首次讨论GLP-1s与衰老，也非制药公司首次涉足长寿领域。但是，诺和诺德的Lotte Bjerre Knudsen和礼来公司的Andrew Adams这两位杰出的科学领袖，在衰老研究界面前讨论这些药物的长寿潜力，被许多与会者视为具有重大意义。

他们的演讲描述了预防医学的新兴能力，以及GLP-1s对不同病症和器官（包括胰腺、肠道、心脏、血管、大脑、肾脏和肝脏）的益处，以及在一些试验中对全因死亡率的影响。

GLP-1s 在高风险人群中的“类长寿”效应已清晰可见

对于肥胖或2型糖尿病患者，临床试验数据和真实世界证据已明确显示，GLP-1s能改善那些本身就有高风险的年龄相关并发症。无论在2型糖尿病⁶还是非糖尿病的肥胖人群⁷,⁸中，都观察到了心血管结局和全因死亡率的改善。在后一项针对肥胖的试验中，心血管获益仅有约三分之一依赖于体重减轻⁹，这表明可能存在其他潜在机制（如抗炎作用），这些机制可能在超重和肥胖人群之外也具有广泛相关性。

然而，在考虑其效应的普适性时，一个重要注意事项是：对并发症的益处似乎主要累积在那些本身并发症风险高的人群中。在低风险人群中，疗效更难检测，较小的效应量需要更大规模的试验，并且在某个时间点，风险-收益比会变得过于微不足道而不值得追求。

GLP-1 能否满足“长寿药物”的完整定义？仍需时间验证

GLP-1s能在多大程度上满足长寿药物的标准——即治疗或预防多种衰老疾病——仍有待观察。这些药物在健康人群中的临床试验尚未公布，可能一段时间内也不会进行。但针对肥胖和2型糖尿病以外疾病的试验正在开始。GLP-1s的降低炎症和免疫调节作用暗示了其潜在广泛的应用范围，包括心血管、神经炎症和自身免疫性疾病。研究发现，GLP-1s在不依赖减肥的情况下具有抗纤维化作用，这有助于其在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中产生益处¹⁰。备受期待的EVOKE和EVOKE+ 3期试验¹¹正在评估GLP-1药物司美格鲁肽用于早期症状性阿尔茨海默病。在痴呆症风险较高的2型糖尿病患者中，已观察到GLP-1s对痴呆症的鼓舞人心的结果¹²。跳过2期直接进入3期的EVOKE研究，包含了大量非2型糖尿病的参与者。积极的结果将支持GLP-1s具有泛衰老效应的论点。

真正回答 GLP-1 是否为长寿药的未来路径

研究GLP-1s对长寿的有效性将涉及探索诸多变量，如疾病适应症、类似物、剂型、给药方案、个体化激素激动剂组合、生物标志物以及最小化副作用的方法。一种更具探索性的基因疗法也在进行中，其目标是实现餐食调节的GLP-1分泌。目前，使用GLP-1s的患者因各种原因（包括副作用和费用）停药率很高。依从性也是预防性药物（如他汀类药物）的一个顾虑，因为这类药物不会让人明显感觉到身体变化。老年治疗药物若想取得成功，更需满足以下条件：安全、可长期使用、成本可控、最好是长效制剂，并能以精准医疗的方式应用。

在争夺GLP-1s与衰老相关适应症的竞赛中，数据科学至关重要，它用于仔细审查临床试验数据，并理解来自数百万服用这些药物的患者的、快速扩大的纵向真实世界数据。这些患者具有不同的合并症，并且可能随时间推移对相同疗法产生不同反应。这些分析可以揭示GLP-1s作用的内在机制，有助于优化试验设计以有效探索最有前景的方向，并最终形成更适合个体患者的治疗方案。

长寿领域的药物布局正在全面铺开，而不仅限于 GLP-1

诺和诺德、礼来及其他生物制药公司对长寿日益增长的兴趣并不局限于GLP-1s。许多其他策略也在研究中。

通过抑制炎症小体靶点（如NLRP3）来抑制"炎性衰老"（即作为衰老疾病基础的慢性炎症），可能对健康寿命具有广泛益处。

另一个有前景的炎性衰老靶点是cGAS-STING通路。

另一个方向是模拟apelin（一种由运动诱导的信号分子，即"运动因子"）的药物。在动物中激活apelin受体可抑制衰老并促进肌肉生长，这对患有肌少症的老年人尤为重要。

其他有望提升健康寿命的靶点包括用于治疗肌肉减少症的肌生长抑制素和ACTII受体、用于代谢的糖皮质激素受体NR3C1、用于纤维化的细胞因子白细胞介素-11、用于贫血和屏障修复的PHD1/2，以及用于失眠的食欲素受体。

值得关注地是，我国研究团队于2021年从特定葡萄籽提取物中发现的天然类黄酮化合物PCC1，通过诱导衰老细胞凋亡和调节衰老相关分泌表型（SASP）双重机制，在动物实验中使老年小鼠健康中位寿命延长64.2%。

展望：走向健康寿命导向的监管体系

自首款GLP-1药物获FDA批准用于治疗2型糖尿病以来，已过去20年。此后，针对2型糖尿病或BMI升高人群的新适应症被逐一缓慢添加——减肥、心血管疾病、睡眠呼吸暂停、慢性肾病和MASH。针对二甲双胍的TAME¹³衰老试验提出了一种更有效的方法：采用复合终点，即测量到发生任意几种不同慢性疾病（心血管疾病、癌症和痴呆症）的时间。复合终点还有一个额外优势：如果所有结果都朝同一方向变化，则可以在更小的人群中检测到统计学显著性。在人工智能驱动的研究飞速发展的今天，FDA在创新试验设计方面的领导作用（这些设计更符合健康寿命模型），将加速老年治疗药物的审批，节省分配给临床试验的有限资源，并激励该领域的行业发展。一个由前FDA官员（曾批准首个他汀类药物和二甲双胍）领导的团队，已以国会法案（THRIVE法案）的形式提出了一个针对健康寿命产品的监管框架。

长寿研究员兼药物开发者Alex Zhavoronkov曾指出："衰老即生命。生命即衰老。" 虽然无法起死回春，但我们可以让生命更长久、更健康、更充实。

参考文献：

[1] Are GLP-1s the first longevity drugs?. Nat Biotechnol 43, 1741–1742 (2025).

[2] Xu, Q., Fu, Q., Li, Z. et al. The flavonoid procyanidin C1 has senotherapeutic activity and increases lifespan in mice. Nat Metab 3, 1706–1726 (2021).

[3] https://www.youtube.com/watch?v=DLov9IfRizU