Biotechnol. Adv. | 计算蛋白质设计的进展：原理、策略及其在营养与健康中的应用

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计算方法与人工智能技术的融合正在推动蛋白质设计的革命性发展。过去依赖经验与试错的实验策略，如今在 基于物理建模与深度学习 的支持下，逐渐走向理性化、可预测化。研究人员不仅能够以前所未有的速度和精度预测蛋白质结构，还能根据目标功能定制氨基酸序列。

在这一背景下，传统策略（如定向进化、融合蛋白构建、亚基界面重设计）与新兴方法（如扩散模型驱动的骨架生成、蛋白质语言模型驱动的序列优化）相辅相成。研究人员已经能够设计出多种新型分子，包括 稳定高效的酶催化剂、特异性抗体、动态响应性纳米组装体 等，并在 精准营养、疾病预防、药物递送和功能性食品 等领域展现出巨大潜力。

本文系统总结了计算蛋白质设计的基本原理、折叠驱动力与主要策略，涵盖 基于物理与几何的方法、人工智能驱动的方法以及全新设计，并探讨了这些策略在营养与健康中的应用前景与挑战。

蛋白质是生命活动的关键分子，几乎参与所有核心过程。从免疫反应到代谢调控，从神经信号传递到细胞通讯，其功能都依赖于精确的三维结构。

天然蛋白质来源于数十亿年的进化，虽然功能丰富，但覆盖的序列与结构空间有限。传统实验方法（如定向进化）依赖大量突变与高通量筛选，效率低且成本高。随着 结构生物学、计算物理和人工智能 的发展，研究人员可以在虚拟空间中快速探索序列–结构–功能关系，大幅扩展可设计的分子空间。

计算蛋白质设计的跨学科特征极为显著：

• 物理学 提供能量函数和折叠规律；
• 计算机科学 提供优化算法与人工智能模型；
• 生物学与营养学 提供应用需求和实验验证。

因此，计算蛋白质设计不仅是基础科学与工程结合的产物，更是推动 个性化营养与精准健康干预 的重要工具。

蛋白质设计的基本原理

理性设计的第一步是构建蛋白质骨架：

• 蓝图设计：确定螺旋和折叠片段的长度、排列方式与空间构象；
• 序列优化：通过能量最小化筛选出可稳定折叠的氨基酸序列；
• 结构验证：利用预测工具（如 Rosetta、AlphaFold）确保设计与目标一致。

蛋白质折叠的主要驱动力

蛋白质趋向自由能最低状态，其稳定性依赖于多种相互作用：

• 疏水效应：非极性残基聚集在核心，驱动折叠；
• 氢键作用：在内部形成骨架氢键，补偿能量损失；
• 静电与盐桥：带电残基相互作用增强稳定性；
• 范德华力：原子间紧密堆积增加稳定性。

这些作用力共同决定了天然蛋白质的结构稳定性，也为计算设计提供理论基础。

计算蛋白质设计策略

基于物理与几何的设计

这种方法强调逐步优化，通常包括：

• 骨架生成：基于天然模板（如 TIM 桶、螺旋束），或构建全新骨架；
• 序列优化：综合考虑疏水性、带电性与柔性，确保稳定折叠。

优点：解释性强、符合物理规律；

缺点：计算资源需求高，搜索空间庞大。

应用实例：

• 淀粉样肽结合蛋白：抑制 Alzheimer’s 相关毒性聚集；
• pH 响应性组装体：适用于药物或营养分子递送；
• 亚基界面重设计：调节蛋白纳米笼大小与形态；
• 层级设计：构建复杂人工复合体，模仿天然四级结构。

基于人工智能的设计

人工智能方法极大扩展了蛋白质设计的边界：

• 结构生成：扩散模型（如 RFdiffusion、Chroma）生成全新骨架；
• 序列优化：大语言模型（如 ESM、ProGen）能在无比对的情况下生成序列；
• 几何建模：图神经网络（如 ProteinMPNN）通过空间约束提升精度。

优势：

• 具备处理大数据的能力；
• 能探索天然蛋白未覆盖的结构空间；
• 设计效率远高于传统方法。

应用实例：

• 口服小型蛋白抑制剂：在动物实验中优于传统抗体；
• AI 生成的信号肽：提升分泌效率；
• 荧光素酶与酶催化剂：具备更高热稳定性与活性。

全新设计

全新设计摆脱天然模板，从零探索序列–结构–功能空间。

• Top7 蛋白：第一个成功的全新设计蛋白，证明了方法可行；
• 重复蛋白：通过模块拼接形成二维或三维纳米笼；
• 全新抗体与小型蛋白药物：在炎症抑制和药物递送中表现优异。

优点：探索自然界未出现的结构与功能；

缺点：实验验证仍是瓶颈，部分序列可能难以表达或折叠。

讨论

计算蛋白质设计为 营养与健康 提供了新工具：

• 精准营养：通过设计酶类调控消化代谢，提升营养素利用率；
• 靶向递送：利用纳米笼载体递送药物或维生素，实现定点释放；
• 肠道微生态调控：通过人工蛋白质调节微生物代谢；
• 个性化干预：结合 AI 与个体数据，定制专属功能蛋白。

未来趋势

• 融合策略：结合物理建模与 AI，提升准确性与可解释性；
• 多功能设计：开发具备响应性、调控性和多任务能力的蛋白质；
• 与合成生物学结合：用于功能食品、药物与营养补充剂的开发。

挑战

• 动力学与结合预测精度不足；
• 实验验证仍是瓶颈，需要高通量平台支持；
• 伦理与安全问题：食品与医疗应用需严格监管。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Zhao Z, Qu Q, Sun F, Zang J, Zheng B, Zhang T, Zhao G, Lv C, Wang Z. Advances of computational protein design: Principles, strategies and applications in nutrition and health. Biotechnol Adv. 2025 Oct;83:108656. doi: 10.1016/j.biotechadv.2025.108656.

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