Nat. Mach. Intell. | 深度学习在蛋白–配体对接中的潜力评估

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蛋白–配体对接是结构生物学与药物发现中的核心问题。尽管近年来出现了大量基于深度学习的对接与共折叠方法，但这些方法在真实应用场景中的泛化能力仍缺乏系统评估。研究人员提出了一个统一、可扩展的评测基准 PoseBench，用于系统评估深度学习方法在多种关键场景下的表现，包括：使用预测的 apo 蛋白结构进行对接、多配体同时结合以及未知结合口袋条件下的盲对接。系统评测结果表明，深度学习共折叠方法整体优于传统对接算法，但在新型或罕见蛋白–配体相互作用、以及结构精度与化学特异性的平衡方面仍存在明显挑战。

准确预测蛋白–配体复合物结构对于理解分子功能与推动药物研发具有重要意义。传统对接方法在搜索空间与打分函数方面存在局限，而近年来深度学习方法，尤其是将对接视为生成建模或共折叠问题的方法，显著推动了该领域的发展。

然而，大多数已有研究主要集中在理想条件下的单配体对接，通常依赖于高质量晶体蛋白结构、已知结合口袋或与训练数据高度相似的体系。现实应用中，研究人员更常面对的是 apo 蛋白结构、多配体体系以及缺乏先验口袋信息的复杂问题。因此，有必要在更具挑战性和代表性的设置下，对当前深度学习方法进行系统、统一的评估。

方法

研究人员构建了 PoseBench，这是一个覆盖多种蛋白–配体建模场景的综合评测框架。该基准整合了多个主流数据集与新构建的数据集，涵盖单配体与多配体体系，并统一采用 apo 蛋白结构与盲对接设定。评测对象包括传统对接算法、深度学习对接方法以及深度学习共折叠方法。评估指标不仅关注结构精度和化学合理性，还引入了用于量化蛋白–配体相互作用化学特异性的分布匹配指标，以更全面刻画模型性能。

图1｜PoseBench 基准框架。

结果

主配体对接整体表现

在多个主配体数据集上，深度学习共折叠方法在结构精度和化学有效性方面整体优于传统对接算法与基于固定结构的深度学习对接方法。然而，即便是最新方法，在面对新型或不常见的结合模式时，成功率仍显著下降。

图2｜Astex Diverse 主配体对接结果。

新型结合口袋的泛化能力

在包含功能上高度多样化结合口袋的数据集中，所有方法的性能均明显下降。结果显示，当前深度学习模型在很大程度上依赖训练数据中出现过的结合模式，对罕见或结构新颖的蛋白–配体相互作用泛化能力有限。

图3｜DockGen-E 数据集结果。

化学特异性与结构精度的权衡

部分深度学习方法虽然能够生成几何上合理的配体构象，但在预测具体的氨基酸–配体相互作用类型时存在偏差，表现为化学特异性不足。这表明高结构精度并不必然意味着正确的相互作用模式重建。

图4｜PoseBusters Benchmark 结果。

多配体体系的建模挑战

在多配体对接任务中，大多数方法难以同时兼顾多配体的空间排布与相互作用合理性。即便在结构预测相对准确的情况下，配体间的立体冲突与相互作用失真仍然普遍存在。

图5｜CASP15 多配体对接结果。

讨论

综合评测结果表明，深度学习方法，尤其是共折叠模型，已经显著提升了蛋白–配体结构预测的整体水平，但距离在真实药物研发场景中可靠应用仍有差距。当前模型在新型结合口袋、多配体体系以及精细化学相互作用建模方面仍显不足。此外，部分方法对多序列比对等输入信息高度依赖，限制了其在数据稀缺场景下的适用性。

未来研究需要在以下方向进一步突破：引入更具物理与化学约束的训练目标、发展针对罕见相互作用的微调策略，以及构建更加多样化、去偏倚的评测数据集。PoseBench 为这些探索提供了一个统一且可扩展的基础平台。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Morehead, A., Giri, N., Liu, J. et al. Assessing the potential of deep learning for protein–ligand docking. Nat Mach Intell (2025).

https://doi.org/10.1038/s42256-025-01160-1

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