Nat. Biotechnol. | 核酸语言模型驱动的生成式AI实现RNA适配体的一轮进化

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RNA 适配体（RNA aptamer）因其高特异性结合能力，在靶向治疗、分子诊断和生物传感等领域具有重要应用潜力。然而，适配体的发现与优化长期以来依赖多轮、劳动密集型的体外筛选流程，效率低、成本高，且往往难以保证在真实细胞环境中的功能稳定性。近日，研究人员提出了一种名为 GRAPE-LM（Generator of RNA Aptamers powered by activity-guided Evolution and Language Model）的生成式人工智能框架，首次实现了 RNA 适配体的一轮进化（one-round evolution），为这一领域带来了颠覆性的技术路径。

从“多轮筛选”到“一轮进化”的瓶颈

定向进化是研究分子进化规律、开发生物技术工具的核心手段。对于 RNA 适配体而言，传统方法主要依赖 SELEX 筛选流程，自 1990 年提出以来一直是主流方案。然而，即便经过多轮筛选，最终得到的候选序列在亲和力和特异性上往往仍然有限。更现实的问题在于，这类实验通常需要持续数周到数月、消耗超大规模文库，而真正性能达标的序列比例极低。

此外，许多适配体是在简化的体外条件下筛选得到的，一旦进入复杂的细胞环境，往往会出现亲和力下降、特异性丢失或稳定性不足的问题，极大限制了其在真实生物或临床场景中的应用价值。

近年来，计算方法，尤其是人工智能技术，被引入到生物分子进化过程中。尽管已有模型可以生成 RNA 适配体候选序列，但大多依赖已有结构信息或需要额外的优化步骤，且难以主动学习“活性分布”，生成结果与真实功能之间仍存在明显差距。

GRAPE-LM：语言模型 + 活性引导的协同进化

为突破这些限制，研究人员开发了 GRAPE-LM，这是一个将预训练核酸语言模型与基于活性的引导信号紧密耦合的深度学习框架。其核心思想是：

语言模型负责提出具有多样性的 RNA 序列候选，而来自 CRISPR–Cas 体系的细胞内筛选数据（CRISmers） 则为模型提供真实、生物相关的活性反馈，引导生成过程朝向功能更优的方向演化。

在这一框架中，模型不再仅凭序列统计规律生成“看起来合理”的 RNA，而是通过活性引导机制，主动学习哪些序列在细胞内真正具备高结合能力。研究人员系统比较了多种模型配置，包括不使用语言模型或不引入活性引导的对照方案，结果表明，这两项设计对性能提升都至关重要。

图 1：GRAPE-LM 及其在 RNA 适配体一轮进化中的作用。

一轮筛选，胜过多轮 SELEX

在多个具有代表性的靶点上，包括人源 CD3ε、SARS-CoV-2 刺突蛋白受体结合域以及人类 c-MYC，GRAPE-LM 均展现出稳定而显著的优势。实验结果显示，仅基于 一轮 CRISmers 筛选数据，GRAPE-LM 就能够生成亲和力和特异性均优于传统多轮 SELEX 方法的 RNA 适配体。

消融实验进一步证明，预训练 RNA 语言模型为序列空间探索提供了强大先验，而活性引导策略则显著提升了高功能序列的回收率与生物相关性。更重要的是，该框架在多个不同类型靶点上的一致表现，显示出良好的泛化能力，而非仅对单一体系“过拟合”。

这一结果表明，RNA 适配体的进化过程可以从“反复实验筛选”转变为“AI 驱动的一轮生成”，极大压缩研发周期。

面向RNA药物与诊断的应用前景

GRAPE-LM 在 RNA 药物开发、生物传感与分子诊断等方向具有广阔应用潜力。通过将生成模型与细胞内筛选直接结合，该框架在提升效率的同时，也确保了生成序列的生物学相关性，为实际应用扫清了一大障碍。

当然，挑战仍然存在。目前的模型主要聚焦于短 RNA 适配体，对更复杂的 RNA 结构与相互作用建模能力仍有提升空间。未来，研究人员计划进一步扩展模型的适用范围，并引入更多类型的数据，例如蛋白–RNA 相互作用数据，以支持更复杂靶点的设计。

尤其值得关注的是，研究人员提出将 GRAPE-LM 从纯序列生成模型，升级为条件生成框架。在这一设想中，模型将结合靶蛋白的三维结构、结合位点信息及功能注释作为条件输入，从而实现针对任意目标蛋白的高亲和力 RNA 结合体的定向设计。

从合作中诞生的 AI-生物融合范式

GRAPE-LM 的诞生源于实验与计算团队的深度协作。此前，研究团队已开发出 CRISmers 平台，用于在细胞内筛选 RNA 适配体，显著提升了筛选结果的生物真实性，但受限于文库规模。与此同时，AI 团队在蛋白–RNA 相互作用分析和生成模型方面积累了丰富经验。双方的紧密合作，最终促成了一个兼具可扩展性与生物相关性的全新进化框架。

正如同行专家评价所指出的，这项工作在技术上扎实可靠，并展示了生成式 AI 在分子定向进化中的巨大潜力。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Generative AI powered by nucleic acid language model enables one-round evolution of RNA aptamers. Nat Biotechnol (2026).

https://doi.org/10.1038/s41587-026-03008-4