Nat. Mach. Intell. | 机器学习驱动的肿瘤免疫治疗靶点发现新策略

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免疫检查点抑制剂（checkpoint inhibitor, CPI）彻底改变了癌症治疗模式，但在大多数癌种中，真正能够获得长期临床获益的患者仍然只占少数。因此，寻找新的免疫治疗药物靶点，特别是能够绕过现有耐药机制的新型免疫调控通路，已经成为肿瘤免疫领域的重要方向。本文中，研究人员提出了一种名为MIDAS（Mining Immunotherapy Drug tArgetS）的多模态图神经网络框架，用于系统性发现新的肿瘤免疫治疗靶点。

MIDAS整合了基因互作网络、多组学患者数据、免疫细胞生物学、抗原加工、疾病关联以及CRISPR扰动实验等多维信息，通过图神经网络实现免疫治疗靶点预测。研究结果表明，MIDAS不仅优于OpenTargets等现有方法，还能够准确识别未来进入临床试验的新靶点，并区分已经获批与仍处于开发阶段的靶点。研究人员进一步在患者来源肿瘤外植体（patient-derived explants, PDE）模型中验证了OSM–OSMR信号轴，发现阻断该通路能够减少功能障碍型CD8+ T细胞及CCL4水平，从而提示其可能通过调节肿瘤微环境发挥免疫抑制作用。整体而言，该研究建立了一个结合人工智能与功能实验验证的免疫治疗靶点发现框架。

近年来，免疫检查点抑制剂已经成为癌症治疗的重要突破，目前已有超过50项FDA批准。然而，大多数患者仍然存在原发性或继发性耐药，仅有少部分患者能够获得持久缓解。

研究人员指出，免疫治疗反应受到宿主与肿瘤双重因素影响，包括抗原呈递、肿瘤微环境组成、免疫细胞状态以及基因调控网络等。因此，仅依赖传统体外模型往往难以完整模拟真实肿瘤免疫生态，从而限制新靶点发现。与此同时，大量高维多组学数据正在快速积累，包括转录组、单细胞组学、CRISPR筛选以及群体遗传学数据，这为利用机器学习进行免疫治疗靶点发现提供了新的可能。

不过，如何从海量复杂数据中提取真正与免疫治疗相关的生物学规律，仍然是一个巨大挑战。研究人员认为，多模态学习能够同时整合肿瘤内在因素与肿瘤外在免疫调控因素，因此特别适合用于免疫治疗靶点建模。

基于这一理念，研究人员构建了MIDAS系统。该框架利用图神经网络将多组学数据嵌入基因互作网络中，并结合患者来源肿瘤外植体平台进行功能验证，希望实现从AI预测到真实患者样本验证的完整闭环。

方法

研究人员构建了一个多模态免疫治疗数据集，包括五类核心信息：接受CPI治疗患者的外显子组与转录组数据、肿瘤浸润免疫细胞单细胞转录组图谱、HLA免疫肽组学数据、免疫相关GWAS与疾病关联数据，以及CRISPR肿瘤–T细胞共培养筛选结果。

随后，研究人员将这些信息整合进Hetionet基因互作网络，并利用图神经网络进行节点分类任务，以预测某个基因是否为免疫治疗靶点。研究人员比较了多种GNN架构，最终选择基于GIN（graph isomorphism network）的简化模型作为最佳框架。

在实验验证阶段，研究人员选择OSM–OSMR与PTPN22等高评分候选靶点，在8例黑色素瘤患者来源肿瘤外植体中进行功能干预，并利用高维流式细胞术与细胞因子分析评估免疫细胞状态变化。

结果

MIDAS构建多模态免疫治疗靶点发现框架

研究人员首先构建了MIDAS整体框架。该系统整合患者多组学数据、单细胞免疫图谱、HLA免疫肽组学、CRISPR筛选以及GWAS数据，并将其统一嵌入基因互作图中。

随后，图神经网络通过message passing机制在基因网络中传播信息，从而综合不同生物学模态之间的关联关系。研究人员进一步设计了三项体内验证任务，包括时间切片验证、临床阶段验证以及免疫治疗响应差异基因恢复能力测试。

图1: MIDAS多模态图神经网络免疫治疗靶点发现框架。

MIDAS在免疫治疗靶点预测中优于现有方法

研究人员首先比较了不同GNN架构与非图结构模型。结果显示，MIDAS GIN在交叉验证与独立测试集中的ROC-AUC均超过0.8，并显著优于随机森林、Meta-learning框架以及OpenTargets等现有方法。

特别是在与OpenTargets direct、OpenTargets indirect以及TargetDB等系统比较时，MIDAS均表现更优。同时，其性能也超过DepMap基因依赖性分析以及CRISPR肿瘤–T细胞共培养实验结果。

研究人员进一步发现，MIDAS能够准确预测未来进入临床试验的新免疫治疗靶点，并显著提高已获批靶点的评分。此外，MIDAS还能够恢复未见患者中的免疫治疗响应差异表达基因，说明其确实捕获了肿瘤–免疫动态的重要决定因素。

图2: MIDAS在多项免疫治疗靶点预测基准测试中的性能比较。

全局可解释性分析揭示免疫治疗关键生物学特征

为了理解模型学习到的规律，研究人员进一步对MIDAS进行了全局可解释性分析。GSEA结果显示，模型高度富集于经典免疫治疗相关通路，包括PD-1、IL-2、TCR以及CD3信号通路。

随后，研究人员利用置换特征重要性分析发现，基因调控网络（GRN）与自身免疫相关特征对模型最为重要。此外，调节性T细胞、树突状细胞以及巨噬细胞相关特征同样具有较高贡献。

研究人员还进一步随机打乱基因互作网络结构，结果发现模型性能显著下降，说明基因–基因网络拓扑结构对于免疫治疗靶点发现至关重要。

图3: MIDAS全局可解释性分析与关键免疫通路富集结果。

MIDAS识别新的免疫治疗候选靶点

研究人员随后对MIDAS预测结果进行人工筛选，从前300个高评分基因中最终筛选出43个具有潜力的新型免疫治疗候选靶点。

其中，OSM与OSMR获得极高评分，分别达到0.966与0.965。研究人员指出，OSM属于IL-6细胞因子家族，可由活化T细胞与巨噬细胞产生，而OSMR则能够与IL-31RA或gp130形成复合物介导信号转导。

另一个高评分候选靶点PTPN22则是调控TCR信号的重要酪氨酸磷酸酶。路径重要性分析显示，MIDAS主要依赖TCR信号、ZAP-70转位以及CD3/TCRζ磷酸化等功能相关通路来识别PTPN22。

对于OSM–OSMR轴，模型则高度依赖IL-4、IL-13以及细胞因子信号通路，说明其与免疫抑制性肿瘤微环境密切相关。

图4: MIDAS识别的新型免疫治疗候选靶点及其关键通路分析。

患者来源肿瘤外植体验证OSM–OSMR信号轴

为了验证模型预测结果，研究人员随后在8例III/IV期黑色素瘤患者来源肿瘤外植体中分别阻断OSM–OSMR与PTPN22信号。

结果显示，抗OSM处理后，功能障碍型CD8+ T细胞（PD-1+TCF-7−CD39+）显著减少，而前功能障碍型CD8+ T细胞则未发生明显变化。同时，CD4+GZMB+效应T细胞也出现下降。

进一步的细胞因子分析显示，抗OSM处理显著降低CCL4水平。由于CCL4通常与促肿瘤型巨噬细胞相关，这提示OSM–OSMR可能通过调节巨噬细胞极化促进免疫抑制性肿瘤微环境形成。

研究人员还进一步分析患者转录组数据，发现高OSM与OSMR表达通常伴随调节性T细胞增加以及巨噬细胞组成改变，进一步支持其在肿瘤微环境调控中的作用。

图5: 患者来源肿瘤外植体验证OSM–OSMR作为免疫治疗靶点的功能结果。

讨论

本研究提出了一个结合多模态图神经网络与患者来源肿瘤外植体实验的免疫治疗靶点发现框架MIDAS。相比传统方法，MIDAS能够更全面地整合肿瘤免疫相关多组学信息，并显著提高免疫治疗靶点预测能力。

研究结果表明，MIDAS不仅能够识别未来进入临床的新型靶点，还能够区分已获批与仍处于开发阶段的靶点，这对于降低药物研发失败率具有重要意义。

此外，研究人员进一步验证了OSM–OSMR信号轴在肿瘤免疫抑制中的潜在作用。阻断该通路能够减少功能障碍型CD8+ T细胞与CCL4水平，并影响T细胞与巨噬细胞组成，说明其可能成为新的免疫治疗策略。

不过，研究人员也指出，目前MIDAS仍存在一定局限。例如，系统将所有未标注基因视为负样本，可能会误伤尚未发现的新靶点；同时，靶点最终仍需要人工筛选与方向性判断。未来若进一步整合药物可成药性、蛋白结构以及文献知识图谱，MIDAS有望发展成为真正端到端的AI驱动免疫治疗靶点发现平台。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Augustine, M., Nene, N.R., Fu, H. et al. Immunotherapy drug target identification using machine learning and patient-derived tumour explant validation. Nat Mach Intell (2026).

https://doi.org/10.1038/s42256-026-01201-3