《自然·神经科学》：全新阿尔茨海默病治疗靶点Plexin-B1！可压实有毒蛋白

*仅供医学专业人士阅读参考

阿尔茨海默病（AD）是一种逐渐恶化的神经退行性疾病，主要表现为记忆力减退、认知功能下降及行为能力改变。该病的病理特征包括脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的形成和神经纤维缠结。尽管这些标志性的病理变化已被广泛研究，但如何有效调控这些病理过程仍是科学界的重大挑战。

近日发表在《自然·神经科学》上的一项研究揭示了治疗阿尔茨海默病的新靶点——Plexin-B1蛋白[1]。

美国西奈山伊坎医学院的Roland H. Friedel、 Hongyan Zou、Bin Zhang等人的研究结果表明，Plexin-B1蛋白能够调控反应性星形胶质细胞和小胶质细胞的分布，限制神经胶质细胞网络对Aβ斑块的覆盖，进而阻碍神经胶质细胞对Aβ斑块的控制。

Plexin-B1缺失有利于AD小鼠的Aβ斑块压实成致密核心型，减少Aβ斑块负担和神经炎症，改善小鼠记忆。

论文首页截图

之前的工作中[2,3]，研究团队利用AD患者队列的数据进行多尺度基因网络分析。该分析鉴定Plexin-B1（PLXNB1）为晚发型AD中的一个核心调控因子，Plexin-B1的表达与星形胶质细胞的功能状态、小GTP酶信号传导、AD发展密切相关。此外，Plexin-B1的表达还与AD患者大脑中Aβ斑块的密度呈正相关，并在与Aβ病理学相关的AD亚型中显著上调。

这些发现突显了Plexin-B1在调控星形胶质细胞的活性及Aβ沉积中的潜在关键作用，为将Plexin-B1作为新的治疗靶点提供了强有力的理论支持。基于这些前期发现，研究团队启动了本次研究，以深入探讨Plexin-B1在AD病理过程中的具体功能。

前期工作揭示Plexin-B1与AD病理相关，但尚未得到验证

在这项研究中，研究团队先是利用基因表达数据库[4]和两项独立AD队列研究数据[5,6]发现，相比于其它细胞类型，Plexin-B1在AD患者和AD小鼠的星形胶质细胞中特异性上调。对AD患者样本的免疫组化分析进一步表明，Plexin-B1在Aβ斑块周围的反应性星形胶质细胞中被诱导表达，与Aβ斑块负荷以及疾病严重程度相关。

接下来，研究团队在AD小鼠实验中探索Plexin-B1究竟是什么关键角色。

已有研究表明，在Aβ斑块周围，活化的小胶质细胞通过吞噬作用促进Aβ形成致密性斑块限制其扩散，同时通过延伸部分覆盖斑块形成物理屏障减少其神经毒性；另一种神经胶质细胞，即星形胶质细胞，在Aβ的刺激下也发生基因表达、功能、形态的改变，转变为反应性星形胶质细胞，与小胶质细胞一起形成围绕Aβ斑块的保护性网络。

研究团队借助基因敲除的手段发现，Plexin-B1参与动员Aβ斑块周围的神经胶质细胞，并调控着这些神经胶质细胞之间的距离、通讯和黏附。当AD小鼠的Plexin-B1缺失时，星形胶质细胞和小胶质细胞数量虽然减少，但它们之间的距离缩小、形态改变，使得神经胶质网络实际上对Aβ斑块的覆盖和接触更加密集。

Plexin-B1缺失改变了Aβ周围神经胶质细胞网络的空间结构

由于周围神经胶质细胞网络的空间结构和动态行为改变，Aβ斑块也终被绳之以法，被牢牢压实。

Plexin-B1缺失时，AD小鼠的Aβ斑块负担减轻，且变得更加致密、神经毒性可溶性Aβ低聚物的传播减少。Aβ斑块平均大小减少近50%，Aβ斑块中纤维型占比从50%降至15%，致密核心型占比从15%提高至50%，其余为混合型Aβ斑块。小鼠神经炎症和神经损伤的迹象减少。

Plexin-B1缺失减轻Aβ斑块负担

与病理改变相符，Barnes迷宫实验结果显示，与野生型AD小鼠相比，Plexin-B1缺失的AD小鼠记忆能力提高。

总而言之，这项研究结果证明，反应性星形胶质细胞特异性表达的Plexin-B1是AD新型治疗靶点，敲除Plexin-B1可以使Aβ斑块周围神经胶质细胞网络“收网”，压实Aβ斑块，减少Aβ斑块对神经的毒性作用。

研究结果总结

值得注意的时，Plexin-B1最初是研究团队通过多尺度基因网络分析确定的AD关键调控因子，这项研究最重要的成果之一，便是成功验证了这一多尺度基因网络模型。这意味着，我们未来可以利用此模型预测和识别更多潜在治疗靶点，并加深我们对AD的理解。

参考文献：

[1]https://www.nature.com/articles/s41593-024-01664-w

[2]Wang, M. et al. Transformative network modeling of multi-omics data reveals detailed circuits, key regulators, and potential therapeutics for Alzheimer’s disease. Neuron 109, 257–272 (2021).

[3]Wang, M. et al. The Mount Sinai cohort of large-scale genomic, transcriptomic and proteomic data in Alzheimer’s disease. Sci. Data 5, 180185 (2018).

[4]https://brainrnaseq.org/

[5]Mathys, H. et al. Single-cell transcriptomic analysis of Alzheimer’s disease. Nature 570, 332–337 (2019).

[6]Zhou, Y. et al. Human and mouse single-nucleus transcriptomics reveal TREM2-dependent and TREM2-independent cellular responses in Alzheimer’s disease. Nat. Med. 26, 131–142 (2020).

本文作者丨张艾迪