怎样用EXCEL进行稳定性数据评价和有效期计算

怎样用EXCEL进行稳定性数据评价和效期计算

之前介绍了ICH Q1E关于如何根据稳定性数据建立药品有效期的方法，但是遗留了一个问题：当数据随时间有变化趋势时，怎样用统计学方法进行计算？

本文有效期建立的总体思路如下：

（1）判断指标是否随时间变化（无变化的情况参见最开始那张Q1E的表格）。

（2）选取随时间变化的指标进行单批单因子分析：

输入：稳定性取样时间点、某一指标测得的数值；

输出：置信区间与标准限度的交点（计算得出的有效期/复验期）。

（3）多批单因子合并分析。

（4）多因子合并分析。

（5）与Q1E的要求（还是参见最开始的那张表格）比较，不得超过最长外推时间。

1.ICH Q1E指南相关内容的介绍

对于Q1E中总结出的效期推算的表格放在文稿的最后，可以翻到后面看一下。

然而，什么叫做数据随时间有变化趋势？就算我们知道了数据随时间有变化趋势时，又该怎样用统计学方法进行计算？

遗憾的是，在ICH Q1E和其他指南中，均未手把手地解答上述问题。在Q1E中简略介绍了线性回归、合并检验和统计模型，大意是说，用统计学方法，用有限数据推算变化趋势，以时间为横轴，检测指标为纵轴二维作图，当置信限与认可标准上限相交，就可以推算出单批单因子的计算效期了；随后进行多批合并分析。Q1E举了两个例子，画了两张图，分别是含量和降解杂质的推算图，但可惜并没有细说图是怎么画出来的。

离开校园这些年，对于函数计算和概率论与数理统计，可能比较生疏了，冷不丁冒出这样的计算需要，实在让人内心隐隐作痛。

于是，我们通过对高数的复习和文献调研，对建立有效期估算的一个可操作的步骤进行了探索。方法可能比较粗糙，在数学大神们面前经不起考验，但它不需要对统计学太深入的理解，是我们普通人可以操作的。

2.通过稳定性数据估算效期的总体思路

对于有效期建立的总的思路是这样：

（1）判断指标是否随时间变化（无变化的情况参见最开始那张Q1E的表格）。

（2）选取随时间变化的指标进行单批单因子分析：

输入：稳定性取样时间点、某一指标测得的数值；

输出：置信区间与标准限度的交点（计算得出的有效期/复验期）。

（3）多批单因子合并分析。

（4）多因子合并分析。

（5）与Q1E的要求（还是参见最开始的那张表格）比较，不得超过最长外推时间。

3.建立统计学模型

上面总体思路的（1）（2）都涉及模型的建立。

根据《概率论与数理统计》和ICH Q1E两大基础，初步建立统计学模型，可能还是比较粗糙的，但是总算操作不算太繁琐。

（1）单批单因子数据分析

用FORECAST函数得稳定性数据的计算值→然后计算95%置信度的置信上、下限数据→接着对时间作图，得曲线方程→与限度值取交叉点，即得计算效期。

和Q1E给的例子一样，我们用含量来举例。一批样品的含量稳定性数据是这样进行单批单因子分析的：

001批XX样品，含量的限度是95%-105%，它的稳定性试验进行到长期第18个月的含量结果如下：

打开EXCEL，在A1:A10，B1:B10的地方，输入上述数据。

计算含量（%）=FORECAST($A$2:$A$10,$B$2:$B$7,$A$2:$A$7)

单侧95%置信限标准偏差（%）=TINV(0.05*2,4)*STEYX($B$2:$B$7,$A$2:$A$7)*SQRT((1/6)+(($A$2:$A$10-AVERAGE($A$2:$A$7))^2/(DEVSQ($A$2:$A$7))))

置信上限（%）=$E$2:$E$10+$F$2:$F$10

置信下限（%）=$E$2:$E$10-$F$2:$F$10

然后我们就得出了下面这张表：

接着，对A2:A10，C2:C10，E2:E10，F2:F10作X，Y散点图——选择一个系列，添加趋势线——选择多项式数据2——置信上限、置信下限选择显示公式和R的平方值——调整y轴刻度使显示含量的限度范围，调整x轴使显示效期的大致范围。于是，就得到了下面这张图：

根据上面这张图表我们可以看出含量的置信上、下限变化趋势，以及三条曲线和限度的关系。经含量置信下限的曲线方程代入y=95%的含量下限计算，可得计算效期约为32个月。

（2）多批数据单因子的合并分析

用EXCEL，对单批各时间点的检测数据的进行线性回归的斜率SLOPE、截距INTERCEPT和相关系数CORREL计算。

还是上面这个关于含量的例子，我们把另外两批002和003也引入进来一起计算：

斜率=SLOPE(B2:B7,A2:A7)

截距=INTERCEPT(B2:B7,A2:A7)

相关系数=CORREL(B2:B7,A2:A7)

ICH Q1E中，将合并检验的分成a、b、c三种情况：

在将几个批次的数据合并估测重检期或有效期之前，应先进行预统计分析来确定不同批次的回归线是否有共同的斜率和共同的零时间截距。如把时间看成协变量，可使用协方差分析（ANCOVA）确定各批次回归线的斜率和截距的差异。每一个检验都用0.25的显著性水平来补偿由于正式稳定性试验时样本量限制所导致的设计上的较低把握度。

a.如果检验拒绝斜率相同的假设（即：不同批次间斜率有显著性差异），不宜将这些批次数据进行合并。这时可求得各批次截距、各个斜率及从全部批次计算得到的平均方差，来估算在稳定性研究中各单个批次的重检期或有效期。所有批次中最短的估测值应被选作全部批次的重检期或有效期。

b.如果检验拒绝截距相同的假设，但不能拒绝斜率相同的假设（即不同批号间截距有显著差异，而斜率没有显著差异）,可合并这些数据,建立共同的斜率。这时可用共同斜率、各自的截距来评估在稳定性研究中各个批次的重检期或有效期。所有批次中最短的估测值应被选作全部批次的重检期或有效期。

c.如果在0.25的显著性水平不能拒绝斜率和截距相同的假设（即不同批次间斜率和截距均无显著性差异），则所有批次的数据可以合并。可从合并的数据中估测重检期或有效期并适用于所有批次。从合并的数据中估测的有效期通常比从各个批次中估测的有效期长，因为当批次合并时，数据量增多，平均值置信限的宽度就变窄。

以上合并检验应按一定顺序进行，如斜率检验在截距检验之前进行。可选择最简化的模型（如不同斜率，相同斜率和不同截距，或相同的斜率和相同截距）来评估重检期或有效期。

在上面计算所得的001~003批含量的例子中，经计算属于第一种，不同批次间斜率有显著性差异，那么所有批次中最短的估测值应被选作全部批次的重检期或有效期。也就是001批的结果。

（3）多因子合并分析

在一个稳定性试验里，是不止一个变化因子的，但是算法是一样的。多批数据多因子和多批数据单因子，都是以上述“是否拒绝斜率及截距均相同的假设”来进行分类分析的。

到这里，我们再总结回顾一下对于效期建立的总体思路：

（1）判断指标是否随时间变化（无变化的情况参见最开始那张Q1E的表格）。

（2）选取随时间变化的指标进行单批单因子分析：

输入：稳定性取样时间点、某一指标测得的数值；

输出：置信区间与标准限度的交点（计算得出的有效期/复验期）。

（3）多批单因子合并分析。

（4）多因子合并分析。

（5）与Q1E的要求（还是参见最开始的那张表格）比较，不得超过最长外推时间。

刚刚的EXCEL模型是用来解决（2）（3）（4）这三步的，其余步骤还是按ICH Q1E的要求进行比较和外推。

这样，我们就用比较粗糙的统计学方法，建立了对药品有效期的计算模型。希望对大家有帮助。

附：Q1E有效期推算的逻辑图