FDA如何处理“无法”验证的工艺？

编译：PharmLink华平 来自：蒲公英

上个月底，FDA公布了一封警告信，针对是德国一家企业Dental-Cosmetics GmbH＆Co. KG，审计时间为2019年7月15日至19日。

在警告信中，FDA着重批评了工艺验证缺陷，原因是公司没有充分验证用于生产药品的工艺。FDA表示，已详细审查了该公司对FDA 483表格的回复，但认为其内容不充分。

公司对工艺验证缺陷的回复

在该公司的工艺验证中，只对首个生产批次进行了相关测试，然后由研发部和质量保证部共同决定是否放行该批次。FDA在 483表格中强调这是不够的。为此，在483表格回复中该公司特别说明：

“由于可变性(variability)，一般无法对生产工艺进行验证。我们的替代方法是，对所有相关参数均进行检测控制。”

“ ...我们认为小的偏差是可以接受的，因为它们不影响产品的总体可用性。”

FDA对此的立场

对于FDA，这样的解释显然是不能接受的。FDA引用工艺验证指南（Process Validation Guideline），说明FDA要求进行工艺验证，以表明工艺是基于科学方法进行开发的，并且工艺在整个生命周期中均处于受控状态。为此，必须相应地开发每个生产工序。之后，工艺确认研究（ process qualification studies）可以证明初始控制状态是否得以维持。产品上市之前，必需完成工艺验证。

关于公司回复中提到的“可变性”，FDA要求该公司进行药品工艺评估，以确保有一个数据驱动且科学合理的程序，可以识别和控制所有可变性因素，使生产工艺将始终符合适当的规范和生产标准。这包括但不限于：评估设备的预期用途的适用性，监控和检测系统中可检测性是否充分，输入物料的质量，以及每个生产工序和控制的可靠性。

在此基础上，FDA要求该公司承诺对所有产品执行适当的工艺验证。为此，该公司需要向FDA提供相关工艺验证程序，以及验证计划的详细摘要，确保产品整个生命周期内处于控制状态。这些文件需要详细说明工艺性能确认（PPQ）计划，如何持续监控批内和批间变化，以确保持续的控制状态。此外，该公司还需要提交相关设备和设施确认程序。

WARNING LETTER- Dental-Kosmetik GmbH & Co. KG

https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/dental-kosmetik-gmbh-co-kg-591351-01162020

How does the FDA deal with Processes that cannot be validated?

https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/how-does-the-fda-deal-with-processes-that-cannot-be-validated