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浅谈药学|虚拟筛选后我们是不是可以直接选取打分最高的结构

撰文|探索新知

编辑|左右LR

-导读-

提起分子对接大家怕是都是比较熟悉的,如今的分子对接技术,真的可以说是药学领域必备的一个技术,基于分子对接的虚拟筛选也越来越用于先导药物的发现。分子对接技术到目前为止已经发展很多年了,算法也越来越复杂,考虑因素越来越多,模拟环境也越来越向真实环境发展,各种算法都有各自的优点。基于这些算法,有越来越多的分子对接软件层出不穷,配套的对结果评分的函数也随之发展良多。那这样当我们去判断小分子和蛋白结合时,是不是我们就可以真的只看一个score就够了呢?

理论上说最高的得分就是最佳的结果,但是在实际应用中,大家一般会发现打分最高的不一定是最好的,撇除软件本身构想搜索能力和打分函数的问题,也许还可以从以下几个方面来考虑?

真实实验也偶尔存在假阳性和假阴性的结果。在真实实验中往往因为各种因素干扰而出现与真实相反的结果,而在分子对接过程的环境又是太过纯粹的理想模型,难道不会因为由于考虑的因素比实际因素过少而产生意外吗?这也是为什么目前分子对接的软件们开始从最开始的真空对接到目前的引入电荷,自由水,结合水,pH等因素逐渐靠近真实环境

分子对接结果更多是个静态的结构。它只是搜索到一个打分最高的结构,但是这个结构本身是不是结合过程中最稳定的状态,它所能持续的时间,都不得而知,所以这也是为什么分子动力学会发展出来的一个原因,让结构动起来,获取与当前结构下相关的更多结构,来计算更准确的结果。

蛋白的状态是不确定的。简单来说蛋白有常态,受抑制的状态,激活的状态。一般来说小分子可以激活蛋白,也可以抑制蛋白。对应的说就是,我们在PDB数据库寻找蛋白时用来对接筛选的时候,是不是真的在意过蛋白的状态,以寻找更合适的药物。

小分子的物理化学状态。当小分子过小时,蛋白表面的沟壑可能也会先口袋结合/困住小分子,使得作用不能很好地发挥。小分子自身所带电荷和蛋白质正常状态下所带电荷是否吸引等。

列举这么多可能性,并不是否定分子对接的能力,发展这么多年足以证明它的可行性,只是说如果想要更加准确的结果需要考虑更多,可能不能单纯的只看一个score。

如何利用现有的一些结果更加快速筛选呢,笔者认为首先要看小分子和蛋白结合的3D结构及其相互作用,根据类药五原则或者整体的一个结合状态,可以做一下判断。题外话:“曾听闻专业的药化人可以一眼看出是否具有成药性,不知道这是一个什么样的状态”。或者也可以做个聚类分析,也许会有意想不到的收获。也可以进一步做动力学模拟,以获取更加真实的结合状况,也更有利于说服结果。让之后的实验更加游刃有余。

基于分子对接的虚拟筛选作为早期发现先导药物的一个方法,我想我们有必要花更多时间去思考它的结果,让之后的实验更加顺利。

笔者所涉不多,仅是提出一些自己的看法,欢迎批评指正。

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