近年来赛诺菲在AI药物研发领域发表的12篇论文

智药邦

发布于 2023-02-28 15:32:32

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赛诺菲是近年来活跃在人工智能药物研发领域的顶尖药企之一。

本文对近年来 (2020年1月至今) 赛诺菲在AI药物研发方面的12篇论文 (不完全统计) 进行整理。

将对接评分策略集成到生成AI方法中，以优化与蛋白质结合位点的相互作用

Sauer S, Matter H, Hessler G, Grebner C. Optimizing interactions to protein binding sites by integrating docking-scoring strategies into generative AI methods. Front Chem. 2022 Oct 19;10:1012507.

doi: 10.3389/fchem.2022.1012507.

最近，基于人工智能的生成方法为药物设计的特定约束分子生成提供了补充方法。

我们研究的目标是通过灵活的对接和适应的蛋白质配体评分功能，将蛋白质3D信息直接整合到生成式设计中，从而转向基于结构的自动化设计。

首先，利用PDBbind数据库和内部数据推导出集成单个评分项、配体描述符和组合项的蛋白质-配体评分函数RFXscore。接下来，将不同工作流程的设计结果与仅基于配体的奖励方案进行比较。

我们新提出的基于结构的生成式设计的最佳工作流程被证明可以产生有希望的结果，特别是对于那些需要适合蛋白质结合位点的不同结构的探索场景。使用对接后的RFXscore获得了最佳结果，同时，根据具体的应用场景，我们发现将这种方法与其他偏重于结构生成的"类药物"化学空间的指标（如靶点-活性机器学习模型）相结合也很有用。

化合物设计中的人工智能

Grebner C, Matter H, Hessler G. Artificial Intelligence in Compound Design. Methods Mol Biol. 2022;2390:349-382.

doi: 10.1007/978-1-0716-1787-8_15.

本文是Springer推出的书籍《Artificial Intelligence in Drug Design》中的一章。

AI通过训练神经元网络为感兴趣的生物靶点生成可合成的小分子，为化合物的发现提供了令人兴奋的机会。

不同的研究小组推出了许多用于药物分子特性预测和新型分子设计的新技术。这些基于人工智能的设计方法可用于在lead生成或骨架跃迁中推荐新的化学motifs，以及在lead优化过程中优化所需的特性。将不同的方法与定制的评分和评估方案相结合，似乎有利于基于人工智能的高效化合物设计。

本文整体介绍了化学结构的生成方法（基于SMILES、基于自动编码器、基于骨架/片段、基于图、基于3D），生成网络的训练方法（迁移学习、强化学习、遗传算法和全局优化、生成的对抗网络、自动编码器），奖励函数如何用于基于 AI 的从头设计，化学可行性的考虑、如何将评分功能集成在内部工作流中等内容。

使用可解释的人工智能解释现实世界药物设计数据集中的结构-活性关系

Harren T, Matter H, Hessler G, Rarey M, Grebner C. Interpretation of Structure-Activity Relationships in Real-World Drug Design Data Sets Using Explainable Artificial Intelligence. J Chem Inf Model. 2022 Feb 14;62(3):447-462.

doi: 10.1021/acs.jcim.1c01263.

基于深度神经网络（DNNs）的计算模型对预测新分子的活性和特性很有希望。遗憾的是，其固有的黑箱特性阻碍了我们对哪些结构特征对活性具有重要意义的理解。然而，这些信息对于捕捉潜在的结构-活性关系（SARs）以指导进一步优化至关重要。为了解决这一解释上的差距，"可解释人工智能"（XAI）方法最近开始流行。在此，我们将多种XAI方法应用于具有完善的SARs和可用的X射线晶体结构的lead优化数据集项目并进行比较。

我们可以看到，通过将DNN模型与一些强大的解释方法相结合，可以得到容易理解和全面的解释。特别是，基于SHAP的方法对这项任务很有希望。使用基于原子的热图的新的可视化方案提供了对基础SAR的有用见解。值得注意的是，所有的解释只有在基础模型和相关数据的背景下才有意义。

深度神经网络模型在药物发现项目中的应用

Grebner C, Matter H, Kofink D, Wenzel J, Schmidt F, Hessler G. Application of Deep Neural Network Models in Drug Discovery Programs. ChemMedChem. 2021 Dec 14;16(24):3772-3786.

doi: 10.1002/cmdc.202100418.

本文分析了不同基于深度神经网络（DNN）的方法的价值及其在工业药物设计环境下在ADME和生物活性数据集中的应用。

各种可用的模型架构在lead优化项目中的全局适用性和性能方面（如随时间推移的稳定性和结果的可解释性）存在差异。在此，我们描述并比较了已建立的基于DNN的方法在工业药物发现环境中预测关键的ADME特性趋势和生物活性的价值。

我们举例说明了三种架构，即我们早期描述的多层感知器方法（MLP）、基于图卷积网络的模型（GCN）和一种矢量表示方法Mol2Vec。

从统计学的角度来看，当应用于外部验证集时，MLP和GCN被发现比Mol2Vec表现得更好。有趣的是，在时间序列验证研究中，基于GCN的预测在较长时间内最为稳定。除了这些统计学上的观察，DNN被证明对指导局部SAR有价值。为了说明制药研究项目中的这一重要方面，我们还讨论了药物化学中的挑战性应用。

机器学习在临床研究中的作用：改变证据生成的未来

Weissler EH, Naumann T, Andersson T, et al. The role of machine learning in clinical research: transforming the future of evidence generation. Trials. 2021 Aug 16;22(1):537.

doi: 10.1186/s13063-021-05489-x.

人们越来越关注将机器学习应用于临床试验的设计、实施和分析，但尚未调查此类应用的证据基础。

2020年1月，包括领先的生物医学和机器学习研究人员在内的多元化利益相关者群体，以及来自美国FDA、人工智能技术和数据分析公司、非营利组织、患者权益团体和制药公司的代表公司在华盛顿召开会议，讨论ML在临床研究中的作用。

本文回顾了此次会议的主要内容，概述了ML目前用于各种临床研究应用的方式以及可能的未来机会。

FDA提议的工作流程，用于在软件作为医疗设备框架下规范机器学习算法

本文详细介绍了以下内容：

ML在临床前药物发现和开发研究中的作用 (药物靶点鉴定、候选分子生成和机制阐明、临床研究方案优化)；ML在临床试验受试者管理中的作用 (患者人群分析，受试者识别和招募，受试者保留、监控和协议约束)；数据收集和管理 (从可穿戴设备和其他智能设备收集、处理和管理数据，研究数据收集、验证和监督，安全信号的端点识别、判定和检测，数据缺失问题的解决，数据分析)；将机器学习技术整合到临床研究中的障碍 (操作障碍、物理障碍)。

机器学习在提高临床研究的效率和质量方面大有希望，但仍然存在重大障碍，要克服这些障碍需要解决证据方面的重大差距。

药物化学中的自动化从头设计：生成神经网络学习哪些类型的化学？

Grebner C, Matter H, Plowright AT, Hessler G. Automated De Novo Design in Medicinal Chemistry: Which Types of Chemistry Does a Generative Neural Network Learn? J Med Chem. 2020 Aug 27;63(16):8809-8823.

doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b02044.

二十多年前就有新型生物活性分子的自动从头设计的描述。尽管多年来人们已经开发了许多工具，并且已经描述了成功的例子，这项技术仍然没有发挥广泛的作用。这可能部分归因于许多从头设计的新化合物难以合成。

本文分析了基于人工智能的从头设计的相关方面，并将其纳入现实中的工作流程。同时，评估了不同化学空间作为输入训练集以及训练过程中不同评分函数和组合的影响，并采用强化学习方法进行从头设计。研究发现，强化学习提供了一个很好的框架，可以为不同的发现阶段定制设计方法。

强化学习周期示意图

通过开放靶点平台中的机器学习方法，帮助发现新的靶点疾病关联

Han Y, Klinger K, Rajpal DK, Zhu C, Teeple E. Empowering the discovery of novel target-disease associations via machine learning approaches in the open targets platform. BMC Bioinformatics. 2022 Jun 16;23(1):232.

doi: 10.1186/s12859-022-04753-4.

开放靶点（OT，https://www.targetvalidation.org/）平台整合了有关靶点疾病关联的广泛数据源，以促进识别治疗人类疾病的潜在治疗药物靶点。然而，由于靶点通常具有功能性多效性且对多种适应症有效的复杂性，因此在确定新的靶点与适应症的关联方面仍然存在挑战。

人们一直需要通过先进的计算方法整合新的靶点疾病关联证据和生物学知识库的新方法。在这里，我们介绍了一种新方法，通过将额外的靶向疾病特征与机器学习模型相结合，以进一步发现靶向适应症的可成药性疾病。

开放靶点数据概述和新计算特征的生成

通过利用开放靶点平台的靶点-疾病证据，并整合新生成的特征，我们已经能够生成各种适应症对组合，这些组合构成了潜在药物发现项目的开发假设的基础，而且这种方法可以直接推广到其他药物靶点类别和信息资源。

解释和避免目标导向生成小分子的失败模式

Langevin M, Vuilleumier R, Bianciotto M. Explaining and avoiding failure modes in goal-directed generation of small molecules. J Cheminform. 2022 Apr 1;14(1):20.

doi: 10.1186/s13321-022-00601-y.

尽管对自动化计算机分子设计的兴趣和成功与日俱增，但关于目标导向生成算法对新型化学空间进行无偏探索的能力仍然存在疑问。最近一个特定的现象引起关注：用机器学习模型指导的目标导向生成算法根据优化模型产生了高分的分子，但根据控制模型产生了低分的分子，即使是在相同的数据分布和相同的目标上训练。

在这项工作中，我们表明，这种令人担忧的行为实际上是由于预测模型的问题，而不是目标导向的生成算法。我们表明，通过适当的预测模型，这个问题可以得到解决，生成的分子根据优化和控制模型都有很高的分数。

机器学习指导小分子的早期药物发现

Pillai N, Dasgupta A, Sudsakorn S, Fretland J, Mavroudis PD. Machine Learning guided early drug discovery of small molecules. Drug Discov Today. 2022 Aug;27(8):2209-2215.

doi: 10.1016/j.drudis.2022.03.017.

机器学习方法已经在药物发现的早期阶段被广泛采用，特别是在小分子候选药物的研究中。尽管如此，在药代动力学/药效学 (PK/PD) 的应用领域，机器学习的使用仍然有限。在此，我们描述了临床前药物发现中使用机器学习的最新进展和作用。我们总结了根据小分子结构预测ADME特性的进展和当前的策略、根据分子筛选和优化所需的特性来预测结构的策略。最后，我们讨论了如何使用机器学习来预测PK，以对候选药物达到适当暴露的能力进行排序，从而对安全性和有效性提供重要的见解。

主要内容可参见 Drug Discov Today｜赛诺菲：机器学习引导的早期小分子药物发现

应用机器学习分析治疗性抗体的溶液粘度问题

Lai PK, Fernando A, Cloutier TK, Gokarn Y, Zhang J, Schwenger W, Chari R, Calero-Rubio C, Trout BL. Machine Learning Applied to Determine the Molecular Descriptors Responsible for the Viscosity Behavior of Concentrated Therapeutic Antibodies. Mol Pharm. 2021 Mar 1;18(3):1167-1175.

doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.0c01073.

预测单抗药物的溶液粘度仍然是抗体药物设计、制造和输送的主要挑战之一。这项工作在pH6.0的10mM组氨酸-盐酸中测量了27种FDA批准的mAbs的浓度依赖性溶液粘度。六种mAb在150mg/mL mAb浓度的溶液中表现出高粘度（>30cP）。结合分子建模和机器学习的特征选择，我们发现mAbs中的净电荷和Fv区域的氨基酸组成是支配粘度行为的关键特征。对于那些不受电荷影响支配的mAbs，我们观察到高粘度与Fv区更多的亲水残基和更少的疏水残基相关联。我们提出了一个基于mAbs净电荷和高粘度指数的预测模型，作为快速筛选工具，对低粘度和高粘度的mAbs进行分类。

根据mAbs的净电荷和HVI对低粘度和高粘度mAbs进行分类的决策树模型

分子动力学中的机器学习力场和粗粒度变量：在材料和生物系统中的应用

Gkeka P, Stoltz G, Barati Farimani A, Belkacemi Z, Ceriotti M, Chodera JD, Dinner AR, Ferguson AL, Maillet JB, Minoux H, Peter C, Pietrucci F, Silveira A, Tkatchenko A, Trstanova Z, Wiewiora R, Lelièvre T. Machine Learning Force Fields and Coarse-Grained Variables in Molecular Dynamics: Application to Materials and Biological Systems. J Chem Theory Comput. 2020 Aug 11;16(8):4757-4775.

doi: 10.1021/acs.jctc.0c00355.

对于分子动力学而言，机器学习提供了从复杂系统模拟产生的大量数据中提取有价值信息的希望。

我们在此回顾了我们目前对机器学习技术在原子系统计算研究中的目标、好处和局限性的理解，重点放在从ab-initio数据库中构建经验力场，以及为自由能计算和增强采样确定反应坐标。

ML技术最近被用于开发基于量子力学计算的力场（FF）参数。更通俗地说，ML技术可用于定义可以从量子化学计算中获得的任何量的代理模型，作为原子坐标（例如NMR化学屏蔽，红外偶极矩等）的函数，从而可以获得实验可观察量的准确估计。

MD模拟与ML技术相结合，使我们能够了解原子和分子水平的生物复杂性，并为我们提供有关生物过程的热力学和机理行为的有趣见解。特别是，我们重点介绍了在马尔可夫状态模型的聚类和构建中应用的ML方法的一些示例，我们描述了ML方法如何通过使用有效的CV来促进增强的采样协议，并提到了药物发现过程中的一些可能应用。这些例子说明了ML领域在生物系统和药物发现研究中的现状和潜力。

重新思考人工智能时代的药物设计

Schneider P, Walters WP, Plowright AT, Sieroka N, Listgarten J, Goodnow RA Jr, Fisher J, Jansen JM, Duca JS, Rush TS, Zentgraf M, Hill JE, Krutoholow E, Kohler M, Blaney J, Funatsu K, Luebkemann C, Schneider G. Rethinking drug design in the artificial intelligence era. Nat Rev Drug Discov. 2020 May;19(5):353-364.

doi: 10.1038/s41573-019-0050-3.

人工智能工具越来越多地应用于药物发现。虽然一些人指出这些工具可能提供的巨大机会，但其他人仍然持怀疑态度，等待药物发现项目显示出明显的影响。现实可能介于这些极端之间，但很明显，人工智能不仅为参与其中的科学家提供了新的挑战，也为生物制药行业及其发现和开发新药的既定流程提供了新的挑战。本文介绍了不同国际专家群体对人工智能小分子药物发现的“重大挑战”以及解决这些问题的方法的看法。

为了长期取得成功，人工智能药物设计必须为几个问题提供解决方案，这些问题可以包含在五个“重大挑战”中：获得适当的数据集、生成新的假设、以多目标的方式进行优化、缩短周期时间、改变研究文化和创造适当的思维方式。