动物模型构建与评估丨亚阈值压力动物模型

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《动物行为实验指南》共674页，涵盖了常见的实验动物，如小鼠、大鼠和斑马鱼，详细描述了每一种行为测试的实验设计、测试设备、实验流程、评估指标、预期结果、常见问题及解决方法、数据分析、模型应用与局限性等各个方面。它通过快速引导，帮助研究人员高效地掌握实验的每个阶段，减少了查阅文献和寻找方法的时间，成为各类科研人员的重要参考资料。

《动物行为实验指南》共计收录了16种动物行为类型，包括焦虑抑郁、学习记忆、痛觉、运动、恐惧、社交、癫痫、操作、成瘾、视觉、痒觉、味觉、嗅觉、睡眠、斑马鱼行为以及常见动物模型等内容。每一类动物行为下，都详细介绍了多个经典的实验范式，涵盖了超过100种实验方法。

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亚阈值压力动物模型通常是指在实验动物中构建的模型，用以模拟和研究在人类中出现的亚阈值应激状态。亚阈值应激（subthreshold stress）是指那些未达到明显疾病诊断标准，但足以引起生理和行为改变的慢性或轻微应激状态。亚阈值压力动物模型通过给予小鼠一定程度的社交压力，但不导致明显的社交回避行为，从而模拟人类中亚阈值应激状态。这种模型有助于研究在未达到疾病诊断标准的情况下，轻微应激状态对生理和行为的影响。

目的：

该实验旨在研究那些促进小鼠变得容易受到影响的因素（pro-susceptible factors），而这些因素不会在未经处理的小鼠中引起明显的行为改变。亚阈值压力是慢性社交挫败应激（CSDS）范式的一种变化形式，它用于探索促进易感性的因素，而不会在未经操作的小鼠中引起行为改变。在这种实验中，小鼠会经历三次，每次5分钟的直接物理接触，与具有攻击性的CD-1小鼠进行互动，每次被击败后有15分钟的间隔。在最后一次被击败后的24小时，进行了社会互动（SI）测试。社交互动测试是用来评估小鼠在社交环境中的行为，特别是它们在社交互动中的表现。

通过一系列测试，包括蔗糖偏好测试来评估快感缺失、强迫游泳测试来评估应对压力的策略，以及旷场实验来评估焦虑样行为。

社交互动测试 (SI test)：

通过亚阈值压力模型来评估小鼠的社交行为和认知能力，可以采用多种行为学实验方法：

1. 三箱社交测试：这是一种评估小鼠社交偏好和社交新奇性的方法。测试在一个分为三个室的箱子中进行，中间室放置测试小鼠，两侧室分别放置一只陌生小鼠和一只空笼子或新奇物体。通过比较小鼠在两侧的停留时间，可以评估其社交偏好和社交新奇性。 

2. 分隔式社交互动检测：这种方法使用带孔透明隔板或网状物将鼠笼分为两个部分，使实验鼠能够观察、听到并闻到陌生鼠的气味，但无法进行直接的物理接触。实验鼠在隔板附近的活动频率和时长作为衡量其对陌生鼠兴趣程度的指标。

3. 社交偏好评估：在测试中，小鼠在某一侧停留的时间或次数越长，我们则认为其对该侧有偏好。可以通过观察孤独症小鼠与陌生鼠和熟悉鼠之间的行为差异来评估其社交认知能力。

4. 钻管实验：设计用于探究小鼠的支配和顺从行为，通过这一实验，研究人员能够识别转基因小鼠在社会互动中的潜在缺陷，并评估新药物对社会行为和认知功能的影响。

5. 嗅觉习惯化/去习惯化测试：基于小鼠对新颖气味的自然好奇心。测试过程中，首先向小鼠展示三种非社交气味，每种气味在连续三次试验中重复呈现。当引入新的气味时，嗅闻时间又会重新增加。随后，小鼠会接触到社交气味——来自另一只小鼠的尿液。

6. Morris水迷宫实验：这是一种经典的学习记忆行为实验，可以用来评估小鼠的空间学习和记忆能力。

7. Y迷宫实验：Y迷宫实验主要基于啮齿类动物天生的好奇心来实施，在没有正面或负面刺激的迷宫中，动物想要探索之前从未去过的区域，而具有良好空间记忆能力的动物会比其他老鼠更频繁地进入之前未被探索过的迷宫臂。

8. 新物体识别实验：新物体识别实验是一种广泛使用的研究记忆神经生物学的工具。啮齿动物有一种自然的倾向，会花更多的时间探索新物体而不是熟悉的物体。

文献引用：

1.Cathomas F, Lin HY, Chan KL, Li L, Parise LF, Alvarez J, Durand-de Cuttoli R, Aubry AV, Muhareb S, Desland F, Shimo Y, Ramakrishnan A, Estill M, Ferrer-Pérez C, Parise EM, Wilk CM, Kaster MP, Wang J, Sowa A, Janssen WG, Costi S, Rahman A, Fernandez N, Campbell M, Swirski FK, Nestler EJ, Shen L, Merad M, Murrough JW, Russo SJ. Circulating myeloid-derived MMP8 in stress susceptibility and depression. Nature. 2024 Feb;626(8001):1108-1115.

2.Hainsworth AH, Allan SM, Boltze J, et al. Translational models for vascular cognitive impairment: a review including larger species[J]. BMC Med, 2017, 15(1): 16.

3.Golden, S. A. et al. Epigenetic regulation of RAC1 induces synaptic remodeling in stress disorders and depression. Nat. Med. 19, 337–344 (2013).