RWS成制约中国医药创新产业发展最重要因素？一文读懂真实世界研究于药品上市后作用

2018年DIA年会已落下帷幕，有关真实世界研究的相关议题是此次年会中最为热门的话题之一，有嘉宾表示，在未来几年内，真实世界研究的能力将是制约中国医药创新产业发展的最重要因素。此文中，四川大学华西医院中国循证医学中心主任、中国版《真实世界研究指南》筹划及牵头人、博士生导师孙鑫教授将就药品上市后基于真实世界数据的监测、评价与研究模式进行解读。

真实世界证据是基于真实世界数据，运用流行病学方法（包含实效性临床试验、观察性研究及证据合成方法技术等）开展真实世界研究而形成的研究证据。与其相对应的真实世界研究，本身不是某个特定的研究，而是一套完整的研究方法学体系。真实世界证据日益受到医疗卫生行业的广泛关注和重视。在全球范围内，已用于医疗产品研发、评价与监管，疾病管理与指南规范制定，医疗质量监测与控制，医保政策制定等多个领域， 涉及药品监管部门、医疗机构、卫生监管部门、医疗保险部门、医药企业等机构。

然而，真实世界证据在不同领域和决策环境下预期实现的目的、需建立的思维框架、使用的方法技术、考虑的关键环节、对证据的要求等都不同。有些时候，甚至针对同一问题，不同研究者使用的方法技术也存在明显差异。这些问题不仅会导致严重的资源浪费，也会影响真实世界证据的运用与决策效率，甚至否定真实世界证据及其研究体系价值。

鉴于现阶段缺乏针对不同领域和决策环境的真实世界研究框架和总体设计。本文从药品监管和临床决策角度出发，提出了真实世界证据在药品上市后研究、评价与决策中的研究模式，以期对新药的上市后评价、监管、临床决策与再开发起到有益作用。

基于真实世界数据的上市后药品研究在评价与决策中的作用

药品的研发、监管和临床使用是一套从无到有、从理想到现实转变的连续过程。药品从最早的线索发现，到上市前临床研究与审批，再到上市后的使用、监测与评价要经历多个过程。药品在上市后仍要开展系列研究以满足不同的政策要求和解决临床实践问题。从药品监管角度出发，有必要对上市后药品进行进一步监测和评价，解决上市前临床研究未充分解决的问题（如有条件上市的药品），明确药品的实际使用效果，评估药品罕见或非预期的严重不良反应及长期安全性等。从临床决策角度出发，可评估药品在不同人群中的实际治疗效果及差异、比较其与其他药品的效果、药品使用的依从性、药品可能存在的危害及其风险-获益等。图1展示了基于真实世界数据，开展药品上市后研究、评价与决策的研究模式。与上市前传统临床试验通常设立严格的试验条件不同，药品上市后评价更多基于实际医疗环境，运用真实世界研究相关技术，开展评价、监测与临床决策。

如图1所示，在药品上市早期，由于尚未广泛用于临床，前瞻性真实世界研究（包括实效性随机对照试验和患者登记研究）是最主要的真实世界证据来源。而对不同药品研究的研究设计可能存在较大差异。如一个针对药品登记研究的调查发现， 74%的患者登记研究明确了目标人群的基线健康状况和合并药品的情况，但仅45%的研究考虑了药品的暴露时间和暴露剂量。37%的研究纳入患者数量小于期望的样本量。这些差异可能来源于研究的目的差异，可能是由于上市后研究的复杂性—在选择具体设计、数据收集方式等方面可能存在多样性，需研究者、监管部门、临床医生、申请人等共同商议确定。有时受成本、资源等因素影响，部分研究会选择单臂、无对照的患者登记研究（仅纳入目标用药人群），但这样的设计可能无法充分回答药品安全性和实际效果等问题。因此，建立有对照、经过仔细策划和设计的患者登记，是新药上市后早期研究更好的选择；但如何建立对照、如何纳入患者成为很多研究面临的挑战。此外，患者登记还面临着其他问题，如研究存在选择性偏倚（包括适应症偏倚等）。本文以意大利国家 ADHD患者登记数据库为例，阐述患者登记研究用于新药上市后早期安全性监测（示例1）。

实效性随机对照试验在药品上市后早期评价中也起到非常关键的作用。首先，它克服了观察性研究的不足。其次，与传统临床试验不同，实效性试验研究设计可做到成本和资源使用的最优化。如大样本简单化临床试验（large simple trial）在简化数据收集、成本控制等方面具有得天独厚的优势，是开展新药上市后早期评价的理想方式。同时，它也为评价药品上市后安全性和有效性提供了可能，其形成的证据不仅可作为药监部门决策的证 据，也为临床决策如临床指南制定等提供了关键证据。在可能的情况下，实效性随机对照试验是新药上市后评价的重要选择，但如何建立研究设计与数据收集之间的平衡是一个关键问题。本文以JAMA近期发表的一篇《吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）联用抗胆碱药品vs. 联用长效 β 阻滞剂（long-acting β-agonist，LABA）治疗哮喘的疗效和安全性》为例，阐述实效性随机对照试验在新药的上市后早期评价中的作用（示例 2）。 此外，随着新药上市证据的累积，使用系统评价和 Meta 分析及 GRADE 质量评价体系整合上市前传统临床试验与上市后研究数据，也是药品上市后评价的重要方式，特别在评估药品的罕见或严重不良事件和制作临床指南时起到重要作用。 我们以“肠促胰素类药品的安全性评价”为例，阐述 Meta 分析和 GRADE 在新药上市后评价中的作用（示例 3）。

尽管前瞻性真实世界研究仍然是开展药品评价研究的选择之一，但随着药品上市时间的推移，因受到研究时间、成本和资源等方面的限制，越来 越多的研究者考虑使用回顾性数据库研究的方式进行研究。同时，随着时间推移，药品使用及相关结局指标的数据累计也使回顾性数据库研究成为可能。回顾性数据库研究常常具有大数据的特征，可以回答多种多样的监管和决策问题。但是，这种研究方式由于本身的局限，在因果推断上可能存在较大挑战，证据质量有限。是否选择回顾性数据库作为数据来源，以及选择何种回顾性数据库很大程度上需要监管部门、研究者和申请人等根据研究问题及对偏倚的容忍度进行多方讨论后共同决定。此外，回顾性数据库研究可能无法完全解决监管和临床决策需回答的问题（如基于医院电子病历数据评估院外长期治疗结局）。

我们以“基于医院电子病历数据的头孢哌酮舒巴坦致凝血功能降低或出血的真实世界研究”为例，阐述基于医院电子病历数据的回顾性数据库研究在上市后药品评价中的应用（示例 4）。

在药品上市中后期阶段，药品的相关数据累计已较充分，系统评价、Meta 分析及 GRADE 质量评 价体系可成为药品效果评价的理想研究工具。通过 Meta 分析等证据合成技术，可获得更精确的估计值、更具代表性（外推性）的结果，也可通过间接比较或网状 Meta 分析比较不同药品的有效性。同时，还可进一步发现和核实发生率极低的药品不良事件情况。使用 GRADE 可对研究结果的精确性、准确性和治疗效应大小进行综合全面的评价，从而明确药品在治疗体系中的价值和地位。我们以妊娠合并艾滋病（HIV）及慢性乙肝病毒（HBV）感染的妇女中抗病毒治疗对孕妇及胎儿结局影响的系统评价及指南为例，阐述 Meta 分析和 GRADE 用于指南快速制定的应用（示例 5）。

基于真实世界数据的上市后研究在老品种药品评价中的作用

由于历史原因一些较早上市的老品种已有临床研究证据不足。尽管上市前临床研究提供了药品安全有效的相关证据，但随着药品监管日益严格、循证医学的广泛推广，这些证据常常难以满足目前药品监管和临床决策要求（如验证药效、有效性、安全性和临床价值等）。真实世界研究为解决这些重要问题提供了重要的解决思路和路径。

图 2 展示了基于真实世界证据的老品种药品上市后再评价与决策模式。与常规的药品上市后研究、评价和决策路径不同，这些药品在上市早期可能缺乏相关研究和证据。但随着临床使用增加，临床数据逐步累计，临床医生对药品本身的认识不断加深。这些优势为开展老品种药品的再评价提供了重要支撑。

针对不同的监管和临床决策问题，老品种药品的上市后研究采用设计方法仍有不同。针对需要重新验证药品效能的部分老品种，传统的临床试验仍然是最佳研究方式。但是如果要评价这些老品种的实际效果或相对效果以及常见的不良反应发生情况，实效性随机对照试验（尤其是大样本简单试验）可能是最佳的研究选择。对于进一步明确药品安全性，尤其是严重罕见不良反应情况，基于观察性设计的真实世界研究是较合理的选择。

通常，研究设计和真实世界数据的选择并非是固化的。这些选择很大程度上会受到监管和临床决策的要求、对证据质量的需要、研究资源、上市时间、已有证据情况等多方面因素影响。研究发起者通常需要和药品监管权威部门、临床专家、研究者等共同商讨决定。

基于真实世界数据的上市药品再开发

药品上市后还要考虑的问题是进一步探索和证实药品在更多的疾病领域下的治疗价值（新适应症）。新适应症的探索部分来源于上市前的早期临床和非临床证据，另外很大一部分来源于上市后的数据挖掘和发现。临床实践中，超适应症用药并非少见。这些超适应症用药信息及其相关的临床患者数据和结局数据，为新适应症的开发提供了重要线索。就技术而言，基于回顾性数据的真实世界医疗大数据挖掘和分析可能是探索新适应症的的重要工具。此外，基于真实世界证据的 Meta 分析及 GRADE 质量评价也为新适应症的进一步挖掘和分析提供了有益帮助。尽管这些方法获得的结果不能为批准新适应症提供最终证据，但可为发现、鉴别和申请新适应症提供重要的支撑证据。基于回顾性数据库的新适应症发现见示例 6。

展望：建立适用于中国国情、聚焦药品上市后评价的真实世界研究技术规范

新药的研究、评价与决策本身是一个复杂的体系；药监管理和临床决策的多样性以及多维度，使新药在上市后仍面临众多未解决的问题。尽管真实世界研究为解决这些问题提供了重要信息和有效手段，但其自身也是一个复杂多样的方法系统。决策环境的差异、问题的复杂性和方法的多样性很大程度上可能导致真实世界证据的生产和使用存在挑战。事实上，这已经成为阻碍生产高质量真实世界证据和合理使用证据的重要原因，亟待解决。我们认为最有效的办法是建立高水平的、满足中国国情的、聚焦药品上市后评价的真实世界研究技术规范体系。

国际上，相关组织（如ISPOR）已建立和形成了相应技术规范。但这些规范均为通用规范，缺乏针对性；拟解决的问题通常来源于发达国家的卫生医疗环境，同中国国情脱节；对数据来源的考虑多为回顾性数据，未涵盖更广泛的情况。这些现实情况使现有规范很难适用于中国的新药上市后研究、评价与监测。2017年7月，中国循证医学中心联合国家相关权威部门专家和全国各个相关领域的学术专家，共同发起建立了中国真实世界数据与研究联盟（ChinaREAL）。其重要使命之一，是通过高质量的真实世界研究和协作，推动医疗产品的研究、评价与决策；首要任务是建立用于上市后药品评价的真实世界研究技术规范。