王宇，上海有机所2020届校友，师从院士，新发Nature Chemistry！

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亲电卤化是药物化学家广泛使用的一种方法，可以预官能化分子，使其进一步多样化，或将卤原子加入药物或类药物中，以解决代谢问题或调节脱靶效应。目前提高卤化能力的方法要么依赖于开发新试剂，要么依赖于用各种添加剂（如Lewis酸或Brønsted酸、Lewis碱和氢键活化剂）激活市售试剂。对能够在温和条件下使不活泼的化合物卤化的新试剂有很高需求。

2024年5月20日，美国斯克利普斯研究所（Scripps Research）Phil S. Baran院士团队在Nature Chemistry期刊发表题为“Discovery of N–X anomeric amides as electrophilic halogenation reagents”的研究论文，团队成员博士后王宇为论文第一作者，Phil S. Baran院士为论文通讯作者。

王宇，美国斯克利普斯研究所化学系博士后，合作导师：Phil S. Baran院士；2020年博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所，导师：桂敬汉研究员。

该研究报道了一类基于N-X异头酰胺的卤化试剂的开发，利用N-X异头酰胺的锥形氮中储存的能量作为驱动力。这些稳健的卤化方法与各种官能团和杂环兼容，在50多种化合物上得到了验证（包括13个克级实例和1个流动化学放大实例），并且该试剂具有较高的反应活性、区域选择性及化学选择性。

https://www.nature.com/articles/s41557-024-01539-4

研究人员介绍了一类基于异头酰胺的强效亲电试剂。通过采用最先进的方案进行广泛的基准测试，表明此类试剂在早期和晚期阶段对于实现可扩展（批量和流动设置）和高效的芳烃氯化和溴化非常有用。它们的卤化能力并不局限于芳烃，因为在其他反应流形中也能观察到它们的优势，密度泛函理论DFT计算研究也证实了异头酰胺基团的决定性作用。

图1. 亲电卤化是一种有用的C-H功能化方法：基于异头酰胺的试剂的最新技术和设计

图2. 6和7在其他反应模式和流动化学中的应用

图3. 基于密度泛函理论DFT计算的机理研究

总之，对异头酰胺的认识和广泛研究已有40多年的历史，该研究指出，利用这种结构的卤化变体（Cl和Br），可以利用嵌入的杂化或应变，当这些卤原子离开时，杂化或应变被恢复或释放。所得试剂在具有挑战性的亲电性芳香卤化反应中表现出较高的反应活性、区域选择性和化学选择性。对这些结构的安全性进行了研究，并在模拟工艺环境中演示了大量克级批量反应和十克级流动反应。初步研究结果表明，这些试剂也可用于其他卤化反应。计算研究支持了最初的假设，并可能作为开发其他多功能试剂和在合成中使用异头酰胺支架的基础。

■密度泛函理论DFT代算：电荷密度、态密度DOS、能带、费米能级、功函数、ELF；介电常数、弹性模量、声子谱；吉布斯自由能、吸附能、掺杂能、缺陷形成能；HER、OER、ORR、NRR、CO2RR；反应路径、反应机理、迁移能垒等

■量子化学QC计算：静电势、偶极矩、布居数、轨道特性、自旋密度、Fukui函数；激发态、跃迁偶极矩；氢键、π-π堆积、疏水作用力；过渡态、反应能垒、反应机理；红外、拉曼、荧光、磷光、核磁谱、圆二色谱等

■分子动力学MD模拟：生物体系弱相互作用分析、受体-配体组装过程、结合自由能；材料体系的高分子构象预测、材料与溶液界面性质、粗粒化模拟；轨迹分析RMSD/RMSF、径向分布函数RDF、扩散、氢键数量；分子对接；同源建模；虚拟筛选、定量构效关系QSAR

■有限元FEM仿真：结构仿真（接触分析、非线性分析、振动/疲劳/传热/裂纹/碰撞分析）；电磁仿真（电场、磁场、电磁耦合、磁热耦合、射频微波）；流体仿真（多相流体、组分运输、流体传动、相变）；光学/声学仿真相关